Cibles de saturation et réanimation dans l'essai sur les prématurés (STARTPreterm)

Conception de l'étude : Un essai contrôlé randomisé prospectif comparant OX50 à OX25 par rapport à Ox75 sera mené à l'hôpital Parkland. Cette étude testera l'hypothèse selon laquelle la stratégie d'oxygène cible OX25 entraînera une réanimation réussie des nouveau-nés prématurés avec moins d'exposition à l'O2 et une réduction du stress oxydatif par rapport à la stratégie O2 cible Ox50 actuellement recommandée et à la nouvelle stratégie d'oxygène cible OX75.

Population de l'étude : les nouveau-nés ayant un âge gestationnel obstétrical (AG) de 23 à 30 semaines, nés à l'hôpital Parkland, Dallas, TX, qui nécessitent une réanimation active, seront inclus. La réanimation active est définie comme une ventilation à pression positive (PPV), une pression positive continue (CPAP) ou une ventilation via un tube endotrachéal.

Résultats :

A. Résultat principal :

• Augmentation de 20 % du rapport d'équilibre oxydatif par rapport à la ligne de base.

Taille de l'échantillon et estimation de la puissance : Le résultat principal de cette étude est le changement par rapport au départ (sang de cordon - 2 premières heures après la naissance) du rapport d'équilibre oxydatif. D'après notre essai contrôlé randomisé récemment achevé, le rapport moyen d'équilibre oxydatif ∆ pour Ox50 chez les nouveau-nés prématurés est de 9,28 avec un écart type (SD) de 2,42.41 Sur la base de ces données préliminaires, afin de détecter un changement de 20 % du rapport d'équilibre oxydatif ∆, 25 enfants sont nécessaires pour chaque bras en utilisant un alpha bilatéral de 0,05 et une puissance de 80 % et en permettant une attrition de 10 %.

B. Résultat secondaire :

• Réduction d'autres marqueurs de stress oxydatif :
• Réduction de la charge en oxygène dans la salle d'accouchement
• Temps passé dans les saturations d'objectifs
• Temps passé avec des saturations supérieures à 94 %
• Incidence et fréquence de la bradycardie pendant la réanimation
• Incidence de l'intubation en salle d'accouchement
• Quantité d'assistance respiratoire nécessaire dans la salle d'accouchement
• Incidence des morbidités néonatales telles que la rétinopathie du prématuré (ROP), la dysplasie bronchopulmonaire (DBP), l'entérocolite nécrosante (NEC), l'hémorragie intraventriculaire (IVH), la leucomalacie périventriculaire (PVL), les troubles du développement neurologique
• Score d'anomalie cérébrale à l'IRM

Procédure d'étude :

Un essai contrôlé randomisé prospectif de la stratégie d'oxygène optimale sera mené à l'hôpital Parkland.

Procédure de dépistage : Une infirmière de recherche sélectionnera et identifiera les mères éligibles admises dans les salles de travail et d'accouchement à l'hôpital Parkland. Les enquêteurs obtiendront le consentement éclairé prénatal des mères admises au service OB. Au total, 75 nouveau-nés seront inscrits à l'essai, 25 dans chaque groupe.

Tableau : Niveaux d'oxygène cibles dans le sang

Temps après la naissance OX25 OX50 OX75

1. min 40%-50% 60%-65% 75%-80%
2. min 50%-60% 65%-70% 80%-85%
3. min 60%-70% 70%-75% 85%-90%
4. min 70%-80% 75%-80% 90%-95%
5. min 80%-90% 80%-85% 90%-95%
6. min 85%-95% 85%-95% 90%-95%

10 minutes 85 %-95 % 85 %-95 % 90 %-95 %

Intervention de l'étude et groupe témoin : L'intervention de l'étude n° 1 est l'Ox25 où la réanimation sera initiée à 30 % d'O2 et les saturations cibles cibles seront les saturations du 25e centile observées chez les nouveau-nés à terme et en bonne santé.52 L'intervention n° 2 de l'étude est l'Ox75, où la réanimation sera initiée à 30 % d'O2 et les saturations cibles cibles seront les saturations au 75e centile observées chez les nouveau-nés à terme et en bonne santé. Le groupe témoin sera réanimé avec l'OX50 dans lequel la réanimation sera initiée avec 30 % d'O2 et les saturations cibles cibles seront la SpO2 médiane approximative observée chez les nouveau-nés à terme en bonne santé, conformément aux directives actuelles du PNR. Le tableau 1 compare les saturations des objectifs de transition qui seront utilisées dans OX25, OX50 et Ox75. Pendant les 6 premières minutes après la naissance, les plages cibles des différentes stratégies sont différentes. Après 6 min, les plages cibles sont similaires. Les saturations cibles sont une approximation des courbes centiles créées par Dawson et al sur la base des données de saturation transitoire de 306 nouveau-nés à terme en bonne santé qui n'ont reçu aucune intervention autre que la chaleur et la stimulation.52

Procédure de randomisation et d'attribution : L'attribution aux groupes OX25, OX50 et OX75 utilisera un ratio d'attribution de 1:1:1. Le biostatisticien utilisera un schéma de randomisation bloquée, programmé à l'aide de SAS Proc Plan (SAS version 9.2, SAS Institute, Cary, NC, USA). L'attribution sera dissimulée par des enveloppes opaques scellées numérotées en série qui seront ouvertes séquentiellement par l'équipe de réanimation avant la livraison.

Gestion de la réanimation : L'équipe de réanimation à haut risque assiste à l'accouchement de tous les nouveau-nés < 35 semaines d'AG. Les oxymètres de pouls radicaux (Masimo, Irvine, CA) seront réglés sur une sensibilité maximale avec une moyenne de 2 secondes. La randomisation se fera avant la livraison en ouvrant une enveloppe scellée et opaque. La sonde sera placée sur la main pré-canalaire dans les 30 premières secondes de la vie en utilisant les stratégies décrites précédemment pour optimiser le temps d'obtention d'un signal fiable conformément aux directives du PNR 2011. Un transducteur néonatal (Invos Cerebral Oximeter Monitor, Covidien, Mansfield, Massachusetts) sera attaché au front fronto-paréital gauche pour mesurer les mesures continues de spectroscopie proche infrarouge (NIRS). Outre la stratégie O2 attribuée au hasard, la réanimation suivra les directives du PNR 2011. L'échec du traitement sera défini comme une FC< 60 bpm après 90 secondes de réanimation. Dans ce cas, la concentration d'O2 sera augmentée à 100 %, comme recommandé par les directives actuelles du PNR. Une fois la FC stabilisée, la FiO2 sera réduite pour atteindre les objectifs de saturation de la stratégie assignée. Si l'oxymétrie de pouls n'enregistre pas de valeurs stables, la réanimation se poursuivra à la FiO2 actuelle tant que la FC > 100 bpm est maintenue. Si la fréquence cardiaque reste inférieure à 100 bpm, après avoir effectué des étapes de correction de la ventilation, la FiO2 peut être augmentée de 10 à 20 % en fonction du jugement du clinicien.

Gestion ultérieure à l'USIN : Après l'admission à l'USIN, toutes les décisions relatives aux soins, y compris la gestion du ventilateur, seront à la discrétion du néonatologiste traitant. La SpO2 cible sera de 88 à 94 % tout au long du séjour à l'USIN, conformément à la politique de l'unité. Les nourrissons ayant des besoins en O2 à 36 semaines d'AG corrigé subiront un test de provocation à l'O2 pour définir le trouble borderline physiologique selon la définition du NICHD.

Collecte de variables de base : les caractéristiques démographiques de base, les caractéristiques de la mère et de l'accouchement, y compris l'âge de la mère, la fréquentation de la clinique prénatale, les stéroïdes prénataux administrés, le diabète maternel, l'utilisation de drogues illicites, la prééclampsie, la rupture prolongée de la membrane, la chorioamniotite, le décollement, le praevia et la césarienne seront recueillies . Les caractéristiques de base du nourrisson telles que le sexe, l'AG obstétrical, le poids à la naissance, le retard de croissance intra-utérin, la présentation du siège, les grossesses multiples, le pH des gaz du sang ombilical, le déficit de base seront enregistrées. Ces données seront recueillies à partir des dossiers médicaux électroniques par l'infirmière de recherche et la base de données de l'unité de soins intensifs néonatals de Parkland qui recueille ces informations sur tous les nourrissons admis à Parkland NICU.

Résultats et plan statistique par objectif :

A. Objectif spécifique I : Déterminer si OX25 réduira la charge DR O2 et le stress oxydatif par rapport à OX50 et OX75. Les enquêteurs émettent l'hypothèse que les nouveau-nés OX25 auront besoin de moins d'O2 dans la RD, passeront plus de temps dans la plage cible de SpO2 et auront un stress oxydatif plus faible

Exposition DR O2 et SpO2 : la SpO2 sera téléchargée à partir des oxymètres de pouls utilisés pendant la réanimation conformément aux directives Masimo relatives aux oxymètres de pouls à l'aide du logiciel TRENDCOM (Masimo, Irvine, CA). Les enquêteurs ont décrit et réalisé avec succès l'acquisition de ces données dans notre étude précédente. Les interventions de réanimation, y compris les changements de FiO2, seront enregistrées à des intervalles de 30 secondes par l'infirmière circulante OB dont la seule responsabilité est d'enregistrer les détails de la réanimation dans une feuille d'enregistrement prédéfinie conformément à la pratique de routine à l'hôpital Parkland.

Mesure du stress oxydatif et des lésions oxydatives :

Préparation et stockage par une infirmière de recherche : l'échantillon sera centrifugé pour séparer le plasma et stocké à -80 °C.

A. Rapport d'équilibre oxydatif : tous les échantillons seront analysés pour les hydroperoxydes totaux (TH) et la capacité antioxydante biologique (BAP) à l'aide du système d'analyse des radicaux libres (analyseur FRAS4, H&D SRL, Parme, Italie) comme décrit dans notre étude précédente. Le TH représente le total des métabolites radicaux O2 produits par la peroxydation des protéines, des lipides et des acides aminés, mesure les dommages oxydatifs et sert de biomarqueur de l'attaque globale des radicaux libres. La BAP mesure à la fois la capacité antioxydante endogène et exogène du sérum à réduire les oxydes en inactivant et en éliminant les radicaux libres et les espèces réactives O2. Le BAP, en exploitant le principe chimique de la capacité réductrice ferrique bien connue du plasma, fournit une mesure fiable du potentiel antioxydant biologique du plasma. Pour estimer l'équilibre global entre le stress oxydatif et le potentiel antioxydant, le rapport d'équilibre oxydatif (BAP/TH) sera calculé.

B. Autres marqueurs de stress oxydatif : 8-hydroxydeoxyguanosine (8-OHdG), F2-Isoprostanes et Isofuranes et Protein Carbonyls. Parallèlement à cela, les chercheurs mesureront également les cytokines, l'antagoniste des récepteurs de l'interleukine 1, l'hyaluronidase.

B. Objectif spécifique II : Déterminer si les nouveau-nés prématurés peuvent être réanimés avec succès avec moins d'assistance ventilatoire à l'aide d'Ox25. Les enquêteurs émettent l'hypothèse que les nourrissons OX25 atteindront une stabilisation plus rapide de la fréquence cardiaque et nécessiteront moins d'assistance ventilatoire, y compris l'intubation dans le DR. Les interventions de réanimation, y compris les modifications de l'assistance respiratoire, la nécessité d'une RCP, seront enregistrées à des intervalles de 30 secondes par l'infirmière en circulation OB dont la seule responsabilité est d'enregistrer les détails de la réanimation dans une feuille d'enregistrement prédéfinie conformément à notre pratique de routine. L'infirmière de recherche téléchargera les données continues de fréquence cardiaque des oxymètres de pouls Masimo et les données NIRS continues du moniteur d'oxymètre cérébral pendant la durée de la réanimation. Les paramètres d'admission seront également enregistrés par l'infirmière de recherche.

C. Objectif spécifique III : Déterminer si la stratégie OX25 entraînera une incidence plus faible de résultats cliniques indésirables par rapport à la stratégie OX50 ou OX75. Les enquêteurs émettent l'hypothèse que les nouveau-nés OX25 auront une incidence plus faible de BPD. Les enquêteurs enregistreront également d'autres résultats cliniques tels que ROP, NEC, IVH, durée d'hospitalisation, déficience neurodéveloppementale et mortalité.

Morbidité néonatale pendant le séjour à l'USIN : les résultats cliniques à court terme, y compris la durée et le type d'assistance respiratoire et la supplémentation en O2 pendant le séjour à l'USIN, les morbidités respiratoires telles que le syndrome de détresse respiratoire, le besoin de surfactant, l'hypertension pulmonaire et la DBP seront obtenus à partir de la base de données de l'USIN. En outre, d'autres morbidités à court terme telles que la septicémie, l'IVH de grade III/IV, l'ECN, la persistance symptomatique du canal artériel, la RDP sévère, la durée d'hospitalisation et la mortalité pendant le séjour à l'USIN seront également collectées à partir de la base de données de l'USIN.

IRM cérébrale à l'âge équivalent à terme : tous les nourrissons de l'étude qui ont subi une IRM cérébrale à l'âge équivalent à terme dans le cadre de la norme de soins à l'hôpital Parkland seront évalués pour le score d'anomalie cérébrale

Déficience neurodéveloppementale : Tous les nourrissons de l'étude seront suivis à l'âge de 18 à 24 mois dans la clinique à risque élevé pour faible poids à la naissance. Un pédiatre du développement en aveugle effectuera un examen neurologique standardisé pour identifier la paralysie cérébrale. Le spécialiste du développement administrera l'instrument Bayley Scale of Infant Development III. Une déficience neurodéveloppementale modérée à sévère sera définie comme un indice de développement moteur Bayley III ou un score de développement psychomoteur inférieur à 70, une paralysie cérébrale modérée ou sévère, une cécité bilatérale, une perte auditive bilatérale nécessitant des appareils auditifs ou des implants cochléaires.