Metningsmål og gjenopplivning i prematur forsøk (STARTPreterm)

Studiedesign: En prospektiv randomisert kontrollert studie av OX50 versus OX25 versus Ox75 vil bli utført ved Parkland Hospital. Denne studien vil teste hypotesen om at OX25-måloksygenstrategien vil resultere i vellykket gjenopplivning av premature nyfødte med mindre O2-eksponering og reduksjon i oksidativt stress sammenlignet med den nåværende anbefalte Ox50-mål-O2-strategien og den nye OX75-måloksygenstrategien.

Studiepopulasjon: Nyfødte med obstetrisk svangerskapsalder (GA) på 23-30 uker, født ved Parkland Hospital, Dallas, TX, som trenger aktiv gjenopplivning, vil bli inkludert. Aktiv gjenopplivning er definert som positivt trykkventilasjon (PPV), kontinuerlig positivt luftveistrykk (CPAP) eller ventilasjon via en endotrakealtube.

Utfall:

A. Primært utfall:

• Økning i forholdet mellom oksidativ balanse fra baseline med 20 %.

Prøvestørrelse og kraftestimering: Det primære resultatet for denne studien er endringen fra baseline (navlestrengsblod - første 2 timer etter fødsel) i forholdet mellom oksidativ balanse. Fra vår nylig fullførte randomiserte kontrollstudie er gjennomsnittlig ∆ oksidativ balanseforhold for Ox50 hos premature nyfødte 9,28 med standardavvik (SD) på 2,42,41 Basert på disse foreløpige dataene, for å oppdage en 20 % endring i forholdet ∆ oksidativ balanse, er det nødvendig med 25 spedbarn for hver arm som bruker tosidig alfa på 0,05 og kraft på 80 % og tillater 10 % slitasje.

B. Sekundært utfall:

• Reduksjon i andre oksidative stressmarkører:
• Reduksjon i oksygenbelastning på fødestuen
• Tid brukt i målmetninger
• Tid brukt med metninger over 94 %
• Forekomst og hyppighet av bradykardi under gjenopplivning
• Forekomst av intubasjon på fødestuen
• Mengde respiratorstøtte nødvendig på fødestuen
• Forekomst av neonatale morbiditeter som retinopati av prematuritet (ROP), bronkopulmonal dysplasi (BPD), nekrotiserende enterokolitt (NEC), intraventrikulær blødning (IVH), periventrikulær leukomalaci (PVL), nevroutviklingssvikt
• Hjerneavviksscore på MR

Studieprosedyre:

En prospektiv randomisert kontrollert studie av optimal oksygenstrategi vil bli utført ved Parkland Hospital.

Screeningsprosedyre: En forskningssykepleier vil screene og identifisere kvalifiserte mødre innlagt i fødsels- og fødselssuiter ved Parkland sykehus. Etterforskere vil innhente informert samtykke fra mødre innlagt i OB-tjenesten. Totalt 75 nyfødte vil bli registrert i forsøket, 25 i hver gruppe.

Tabell: Måloksygennivåer i blod

Tid etter fødsel OX25 OX50 OX75

1. min 40%-50% 60%-65% 75%-80%
2. min 50%-60% 65%-70% 80%-85%
3. min 60%-70% 70%-75% 85%-90%
4. min 70%-80% 75%-80% 90%-95%
5. min 80%-90% 80%-85% 90%-95%
6. min 85%-95% 85%-95% 90%-95%

10 min 85%-95% 85%-95% 90%-95%

Studieintervensjon og kontrollgruppe: Studieintervensjonen #1 er Ox25 hvor gjenoppliving vil bli initiert ved 30 % O2 og målmetninger vil være 25. persentilmetningene observert hos friske termin nyfødte.52 Studieintervensjonen nr. 2 er Ox75 hvor gjenopplivning vil bli initiert ved 30 % O2 og målmetninger vil være 75. persentilmetningene som observeres hos friske nyfødte. Kontrollgruppen vil bli gjenopplivet med OX50 der gjenoppliving vil bli initiert med 30 % O2 og målmetninger vil være den omtrentlige median SpO2 observert hos friske nyfødte i henhold til gjeldende NRP-retningslinjer. Tabell 1 sammenligner overgangsmålmetningene som vil bli brukt i OX25, OX50 og Ox75. De første 6 minuttene etter fødselen er målområdene for ulike strategier forskjellige. Etter 6 minutter er målområdene like. Målmetninger er en tilnærming av persentilkurvene opprettet av Dawson et al. basert på overgangsmetningsdata for 306 friske terminnyfødte som ikke mottok andre intervensjoner enn varme og stimulering.52

Randomisering og tildelingsprosedyre: Tildeling til OX25-, OX50- og OX75-gruppen vil bruke et tildelingsforhold på 1:1:1. Biostatistikeren vil bruke et blokkert randomiseringsskjema, programmert ved hjelp av SAS Proc Plan (SAS versjon 9.2, SAS Institute, Cary, NC, USA). Tildeling vil bli skjult av serienummererte, forseglede ugjennomsiktige konvolutter som vil bli åpnet sekvensielt av gjenopplivningsteamet før levering.

Gjenopplivingsbehandling: Gjenopplivingsteamet med høy risiko deltar på levering av alle nyfødte < 35 uker GA. Radikale pulsoksymetre (Masimo, Irvine, CA) vil bli satt til maksimal følsomhet med 2 sekunders gjennomsnitt. Randomisering vil bli gjort før levering ved å åpne en forseglet, ugjennomsiktig konvolutt. Sonden vil bli plassert på den pre-duktale hånden i løpet av de første 30 sekundene av levetiden ved å bruke tidligere beskrevne strategier for å optimalisere tiden til pålitelig signal i henhold til NRP 2011 retningslinjer. En neonatal transduser (Invos Cerebral Oximeter Monitor , Covidien, Mansfield, Massachusetts) vil festes til venstre fronto-pareital panne for å måle kontinuerlig nær infrarød spektroskopi (NIRS) målinger. Bortsett fra den tilfeldig tildelte O2-strategien, vil gjenoppliving følge NRP-retningslinjene fra 2011. Behandlingssvikt vil bli definert som HR< 60 bpm etter 90 sekunders gjenopplivning. I dette tilfellet vil O2-konsentrasjonen økes til 100 % som anbefalt av gjeldende NRP-retningslinjer. Når HR er stabilisert, vil FiO2 reduseres for å møte målmetningene til den tildelte strategien. Hvis pulsoksymetri ikke registrerer stabile verdier, vil gjenopplivning fortsette ved gjeldende FiO2 så lenge HR > 100 bpm opprettholdes. Hvis HR forblir under 100 slag/min, kan FiO2 økes med 10-20 % etter ventilasjonskorrigerende trinn basert på legens vurdering.

Etterfølgende NICU-behandling: Etter NICU-innleggelse vil alle pleiebeslutninger, inkludert respiratorstyring, skje etter den behandlende neonatologen. Mål SpO2 vil være 88-94 % gjennom hele intensivavdelingen i henhold til enhetspolicy. Spedbarn med O2-krav ved 36 uker korrigert GA vil gjennomgå en O2-utfordringstest for å definere fysiologisk BPD i henhold til NICHD-definisjonen.

Innsamling av baselinevariabler: Baseline demografiske karakteristika, mors- og fødselskarakteristikker, inkludert mors alder, prenatal klinikkoppmøte, prenatale steroider gitt, maternel diabetes, ulovlig bruk av narkotika, svangerskapsforgiftning, langvarig membranruptur, chorioamnionitt, abrupsjon, previa og keisersnitt . Baseline spedbarnskarakteristikker som kjønn, obstetrisk GA, fødselsvekt, intrauterin vekstbegrensning, seteleie, flere graviditeter, navlestrengsblodgass-pH, baseunderskudd vil bli registrert. Disse dataene vil bli samlet inn fra de elektroniske journalene av forskningssykepleier og Parkland neonatal intensivavdelings database som samler inn denne informasjonen om alle spedbarn innlagt på Parkland NICU.

Utfall og statistisk plan for hvert mål:

A. Spesifikt mål I: Å bestemme om OX25 vil redusere DR O2-belastning og oksidativt stress sammenlignet med OX50 og OX75. Etterforskere antar at OX25 nyfødte vil kreve mindre O2 i DR, tilbringe mer tid i mål SpO2-området og vil ha lavere oksidativt stress

DR O2-eksponering og SpO2: SpO2 vil bli lastet ned fra pulsoksymetre som brukes under gjenopplivning i henhold til Masimos retningslinjer for pulsoksymeter ved bruk av TRENDCOM-programvare (Masimo, Irvine, CA). Etterforskere har beskrevet og vellykket utført innhenting av slike data i vår forrige studie. Gjenopplivingsintervensjoner inkludert endringer i FiO2 vil bli registrert med 30 sekunders intervaller av OB sirkulerende sykepleier hvis eneste ansvar er å registrere gjenopplivningsdetaljer i et forhåndsspesifisert journalark i henhold til rutinemessig praksis ved Parkland Hospital.

Måling av oksidativt stress og oksidativ skade:

Klargjøring og oppbevaring av forskningssykepleier: Prøven vil bli sentrifugert for å separere plasma og lagret ved -80 C.

A. Oksidativ balanseforhold: Alle prøver vil bli analysert for totale hydroperoksider (TH) og biologisk antioksidantkapasitet (BAP) ved å bruke Free Radical Analytical System (FRAS4 analysator, H&D SRL, Parma, Italia) som beskrevet i vår forrige studie. TH representerer totalen av radikal O2-metabolitter produsert ved peroksidasjon av protein, lipider og aminosyrer, måler oksidativ skade og fungerer som en biomarkør for totalt angrep fra frie radikaler. BAP måler både endogen og eksogen antioksidativ kapasitet til serum for å redusere oksider ved å inaktivere og eliminere frie radikaler og reaktive O2-arter. BAP ved å utnytte det kjemiske prinsippet til den velkjente ferri-reduserende evnen til plasma gir et pålitelig mål på det biologiske antioksidantpotensialet til plasma. For å estimere den globale balansen mellom oksidativt stress og antioksidantpotensial, vil det oksidative balanseforholdet (BAP/TH) beregnes.

B. Andre oksidative stressmarkører: 8-hydroksydeoksyguanosin (8-OHdG), F2-isoprostaner og isofuraner og proteinkarbonyler. Sammen med disse vil etterforskerne også måle cytokiner, Interleukin 1-reseptorantagonitt, hyaluronidase.

B. Spesifikt mål II: Finn ut om premature nyfødte kan gjenopplives med mindre ventilasjonsstøtte ved bruk av Ox25. Etterforskere antar at OX25-spedbarn vil oppnå raskere hjertefrekvensstabilisering og vil kreve mindre ventilasjonsstøtte inkludert intubasjon i DR. Gjenopplivingsintervensjoner inkludert endringer i ventilatorstøtte, behov for HLR vil bli registrert med 30 sekunders mellomrom av OB sirkulerende sykepleier hvis eneste ansvar er å registrere gjenopplivingsdetaljer i et forhåndsspesifisert journalark i henhold til vår rutinepraksis. Forskningssykepleieren vil laste ned kontinuerlige hjertefrekvensdata fra Masimo pulsoksymetre og kontinuerlige NIRS-data fra cerebral oksymetermonitor for varigheten av gjenoppliving. Inntaksparametere vil også bli registrert av forskningssykepleieren.

C. Spesifikt mål III: Bestem om OX25-strategi vil resultere i lavere forekomst av uønskede kliniske utfall sammenlignet med OX50- eller OX75-strategi. Etterforskere antar at OX25-nyfødte vil ha lavere forekomst av BPD. Etterforskere vil også registrere andre kliniske utfall som ROP, NEC, IVH, lengde på sykehusinnleggelse, nevroutviklingssvikt og dødelighet.

Neonatal sykelighet under NICU-opphold: Kortsiktige kliniske utfall inkludert varighet og type respirasjonsstøtte og O2-tilskudd under NICU-oppholdet, respirasjonssykdom som respiratorisk distress-syndrom, behov for surfaktant, pulmonal hypertensjon og BPD vil bli hentet fra NICU-databasen. I tillegg vil andre kortsiktige sykeligheter som sepsis, grad III/IV IVH, NEC, symptomatisk patent ductus arteriosus, alvorlig ROP, lengde på sykehusinnleggelse og dødelighet under NICU-opphold også samles inn fra NICU-databasen.

Hjerne-MR ved termin-ekvivalent alder: Alle studiespedbarn som gjennomgikk en hjerne-MR ved termin-ekvivalent alder som en del av standardbehandlingen ved Parkland Hospital vil bli vurdert for hjerneabnormitetsscore

Nevroutviklingssvikt: Alle spedbarn i studien vil følge opp ved 18-24 måneders alder i høyrisikoklinikken med lav fødselsvekt. En blindet utviklingsbarnelege vil utføre standardisert nevrologisk undersøkelse for å identifisere cerebral parese. Utviklingsspesialist vil administrere Bayley Scale of Infant Development III Instrument. Moderat til alvorlig nevroutviklingssvikt vil bli definert som Bayley III Motor Developmental Index eller Psychomotor Developmental Index score mindre enn 70, moderat eller alvorlig cerebral parese, bilateral blindhet, bilateralt hørselstap som krever høreapparater eller cochleaimplantater.