Mætningsmål og genoplivning i præmature forsøg (STARTPreterm)

Studiedesign: Et prospektivt randomiseret kontrolleret forsøg med OX50 versus OX25 versus Ox75 vil blive udført på Parkland Hospital. Denne undersøgelse vil teste hypotesen om, at OX25-måliltstrategien vil resultere i vellykket genoplivning af præmature nyfødte med mindre O2-eksponering og reduktion af oxidativ stress sammenlignet med den aktuelt anbefalede Ox50-mål-O2-strategi og den nye OX75-måloxygenstrategi.

Undersøgelsespopulation: Nyfødte med obstetrisk gestationsalder (GA) på 23-30 uger, født på Parkland Hospital, Dallas, TX, som kræver aktiv genoplivning, vil blive inkluderet. Aktiv genoplivning er defineret som positivt trykventilation (PPV), kontinuerligt positivt luftvejstryk (CPAP) eller ventilation via en endotracheal tube.

Resultater:

A. Primært resultat:

• Forøgelse af forholdet mellem oxidativ balance fra baseline med 20 %.

Prøvestørrelse og effektestimering: Det primære resultat for denne undersøgelse er ændringen fra baseline (navlestrengsblod - første 2 timer efter fødslen) i forholdet mellem oxidativ balance. Fra vores nyligt afsluttede randomiserede kontrolforsøg er det gennemsnitlige ∆-oxidative balanceforhold for Ox50 hos præmature nyfødte 9,28 med standardafvigelse (SD) på 2,42,41 Baseret på disse foreløbige data, for at detektere en ændring på 20 % i forholdet ∆ oxidativ balance, er der behov for 25 spædbørn for hver arm, der anvender tosidet alfa på 0,05 og kraft på 80 % og tillader 10 % nedslidning.

B. Sekundært resultat:

• Reduktion af andre oxidative stressmarkører:
• Reduktion af iltbelastning på fødestuen
• Tid brugt i målmætninger
• Tid brugt med saturationer over 94 %
• Forekomst og hyppighed af bradykardi under genoplivning
• Forekomst af intubation på fødegangen
• Mængden af ​​ventilatorstøtte nødvendig på fødegangen
• Forekomst af neonatale sygeligheder såsom retinopati af præmaturitet (ROP), bronkopulmonal dysplasi (BPD), nekrotiserende enterocolitis (NEC), intraventrikulær blødning (IVH), periventrikulær leukomalaci (PVL), neuroudviklingshæmning
• Hjerneabnormitetsscore på MR

Studieprocedure:

Et prospektivt randomiseret kontrolleret forsøg med optimal iltstrategi vil blive udført på Parkland Hospital.

Screeningsprocedure: En forskningssygeplejerske vil screene og identificere berettigede mødre, der er indlagt i fødsels- og fødestuer på Parkland hospital. Efterforskere vil indhente informeret samtykke fra mødre, der er indlagt i OB-tjenesten. I alt 75 nyfødte vil blive tilmeldt forsøget, 25 i hver gruppe.

Tabel: Målsyreniveauer i blodet

Tid efter fødslen OX25 OX50 OX75

1. min 40%-50% 60%-65% 75%-80%
2. min 50%-60% 65%-70% 80%-85%
3. min 60%-70% 70%-75% 85%-90%
4. min 70%-80% 75%-80% 90%-95%
5. min 80%-90% 80%-85% 90%-95%
6. min 85%-95% 85%-95% 90%-95%

10 min 85%-95% 85%-95% 90%-95%

Undersøgelsesintervention og kontrolgruppe: Undersøgelsesintervention nr. 1 er Ox25, hvor genoplivning vil blive påbegyndt ved 30 % O2, og målmætninger vil være 25. percentilmætninger observeret hos raske nyfødte.52 Undersøgelsesintervention nr. 2 er Ox75, hvor genoplivning vil blive påbegyndt ved 30 % O2, og målmætninger vil være den 75. percentilmætning, der observeres hos raske nyfødte. Kontrolgruppen vil blive genoplivet med OX50, hvor genoplivning vil blive påbegyndt med 30 % O2, og målmætninger vil være den omtrentlige median SpO2 observeret hos raske nyfødte i henhold til gældende NRP-retningslinjer. Tabel 1 sammenligner de overgangsmålmætninger, der vil blive brugt i OX25, OX50 og Ox75. I de første 6 minutter efter fødslen er målområderne for forskellige strategier forskellige. Efter 6 minutter er målområderne ens. Målmætninger er en tilnærmelse af percentilkurverne skabt af Dawson et al. baseret på overgangsmætningsdata for 306 raske nyfødte, som ikke modtog anden intervention end varme og stimulation.52

Randomisering og tildelingsprocedure: Tildeling til OX25-, OX50- og OX75-gruppen vil bruge et tildelingsforhold på 1:1:1. Biostatistikeren vil bruge et blokeret randomiseringsskema, programmeret ved hjælp af SAS Proc Plan (SAS version 9.2, SAS Institute, Cary, NC, USA). Tildelingen vil blive skjult af serienummererede, forseglede uigennemsigtige konvolutter, der åbnes sekventielt af genoplivningsteamet før levering.

Genoplivningshåndtering: Højrisiko-genoplivningsteamet deltager i levering af alle nyfødte < 35 uger GA. Radikale pulsoximetre (Masimo, Irvine, CA) indstilles til maksimal følsomhed med 2 sekunders gennemsnit. Randomisering vil ske før levering ved at åbne en forseglet, uigennemsigtig konvolut. Sonden vil blive placeret på den præ-duktale hånd inden for de første 30 sekunder af livet ved hjælp af tidligere beskrevne strategier for at optimere tiden til pålideligt signal i henhold til NRP 2011 retningslinjer. En neonatal transducer (Invos Cerebral Oximeter Monitor, Covidien, Mansfield, Massachusetts) vil blive fastgjort til venstre frontopareital pande for at måle kontinuerlig nær-infrarød spektroskopi (NIRS) målinger. Bortset fra den tilfældigt tildelte O2-strategi, vil genoplivning følge 2011 NRP-retningslinjer. Behandlingssvigt vil blive defineret som HR< 60 bpm efter 90 sekunders genoplivning. I dette tilfælde vil O2-koncentrationen blive øget til 100 % som anbefalet af gældende NRP-retningslinjer. Når HR er stabiliseret, vil FiO2 blive reduceret for at opfylde målmætningen af ​​den tildelte strategi. Hvis pulsoximetri ikke registrerer stabile værdier, vil genoplivning blive fortsat ved den aktuelle FiO2, så længe HR > 100 bpm opretholdes. Hvis HR forbliver under 100 slag/min, efter at have foretaget ventilationskorrigerende trin, kan FiO2 øges med 10-20 % baseret på klinikerens vurdering.

Efterfølgende NICU-styring: Efter NICU-indlæggelse vil alle plejebeslutninger, inklusive respiratorstyring, være efter den behandlende neonatologs skøn. Mål-SpO2 vil være 88-94 % under hele NICU-opholdet i henhold til enhedspolitikken. Spædbørn med O2-krav efter 36 uger korrigeret GA vil gennemgå en O2-provokationstest for at definere fysiologisk BPD i henhold til NICHD-definitionen.

Indsamling af baselinevariabler: Baseline demografiske karakteristika, moderens og fødslens karakteristika, herunder moderens alder, prænatal klinik, givet prænatale steroider, moderens diabetes, ulovligt stofbrug, præeklampsi, langvarig membranbrud, chorioamnionitis, abruption, previa og kejsersnit . Baseline spædbørns karakteristika såsom køn, obstetrisk GA, fødselsvægt, intrauterin vækstbegrænsning, sædepræsentation, flerfoldsgraviditeter, navlestrengsblodgas pH, baseunderskud vil blive registreret. Disse data vil blive indsamlet fra de elektroniske lægejournaler af forskningssygeplejersken og Parkland neonatal intensivafdelings database, som indsamler disse oplysninger om alle spædbørn indlagt på Parkland NICU.

Resultater og statistisk plan for hvert mål:

A. Specifikt mål I: At bestemme om OX25 vil reducere DR O2-belastning og oxidativ stress sammenlignet med OX50 og OX75. Efterforskere antager, at OX25 nyfødte vil kræve mindre O2 i DR, bruge mere tid i mål SpO2-området og vil have lavere oxidativ stress

DR O2-eksponering og SpO2: SpO2 vil blive downloadet fra pulsoximetre, der bruges under genoplivning i henhold til Masimos retningslinjer for pulsoximeter ved brug af TRENDCOM-software (Masimo, Irvine, CA). Efterforskere har beskrevet og med succes udført erhvervelse af sådanne data i vores tidligere undersøgelse. Genoplivningsinterventioner, herunder ændringer i FiO2, vil blive registreret med 30 sekunders mellemrum af den OB-cirkulerende sygeplejerske, hvis eneansvar er at registrere genoplivningsdetaljer i et forudbestemt journalark i henhold til rutinemæssig praksis på Parkland Hospital.

Måling af oxidativ stress og oxidativ skade:

Forberedelse og opbevaring af forskningssygeplejerske: Prøven vil blive centrifugeret til adskillelse af plasma og opbevaret ved -80 C.

A. Oxidativ balanceforhold: Alle prøver vil blive analyseret for totale hydroperoxider (TH) og biologisk antioxidantkapacitet (BAP) ved hjælp af det frie radikale analytiske system (FRAS4 analysator, H&D SRL, Parma, Italien) som beskrevet i vores tidligere undersøgelse. TH repræsenterer totalen af ​​radikal O2-metabolitter produceret ved peroxidation af protein, lipider og aminosyrer, måler oxidativ skade og fungerer som en biomarkør for overordnet angreb af frie radikaler. BAP måler både endogene og eksogene antioxidative kapacitet af serum for at reducere oxider ved at inaktivere og eliminere frie radikaler og reaktive O2-arter. BAP giver ved at udnytte det kemiske princip i plasmas velkendte ferri-reducerende evne et pålideligt mål for plasmas biologiske antioxidantpotentiale. For at estimere den globale balance mellem oxidativt stress og antioxidantpotentiale vil det oxidative balanceforhold (BAP/TH) blive beregnet.

B. Andre oxidative stressmarkører: 8-hydroxydeoxyguanosin (8-OHdG), F2-isoprostaner og isofuraner og proteincarbonyler. Sammen med disse vil efterforskere også måle cytokiner, Interleukin 1-receptorantagonit, hyaluronidase.

B. Specifikt mål II: Bestem, om præmature nyfødte kan genoplives med mindre respiratorstøtte ved hjælp af Ox25. Efterforskere antager, at OX25-spædbørn vil opnå hurtigere pulsstabilisering og vil kræve mindre ventilatorisk støtte inklusive intubation i DR. Genoplivningsinterventioner, herunder ændringer i ventilatorstøtte, behov for HLR vil blive registreret med 30 sekunders intervaller af OB cirkulerende sygeplejerske, hvis eneansvar er at registrere genoplivningsdetaljer i et forudspecificeret journalark i henhold til vores rutinepraksis. Forskningssygeplejersken vil downloade kontinuerlige pulsdata fra Masimo pulsoximetre og kontinuerlige NIRS-data fra cerebral oximetermonitor for varigheden af ​​genoplivning. Indlæggelsesparametre vil også blive registreret af forskningssygeplejersken.

C. Specifikt mål III: Bestem, om OX25-strategi vil resultere i lavere forekomst af uønskede kliniske resultater sammenlignet med OX50- eller OX75-strategi. Efterforskere antager, at OX25 nyfødte vil have lavere forekomst af BPD. Efterforskere vil også registrere andre kliniske resultater såsom ROP, NEC, IVH, længde af hospitalsindlæggelse, neuroudviklingssvækkelse og dødelighed.

Neonatal morbiditet under NICU-ophold: Kortsigtede kliniske resultater, herunder varighed og type af respiratorisk støtte og O2-tilskud under NICU-opholdet, respiratoriske morbiditeter såsom respiratory distress syndrome, behov for overfladeaktivt stof, pulmonal hypertension og BPD vil blive hentet fra NICU-databasen. Derudover vil andre kortsigtede sygeligheder såsom sepsis, Grad III/IV IVH, NEC, symptomatisk patent ductus arteriosus, svær ROP, længde af hospitalsindlæggelse og dødelighed under NICU-ophold også blive indsamlet fra NICU-databasen.

Hjerne-MR ved terminsækvivalent alder: Alle undersøgelsesspædbørn, der gennemgik en hjerne MR ved terminsækvivalent alder som en del af standardbehandlingen på Parkland Hospital, vil blive vurderet for hjerneabnormitetsscore

Neuroudviklingshæmning: Alle spædbørn i undersøgelsen vil følge op ved 18-24 måneders alderen i højrisikoklinikken med lav fødselsvægt. En blindet udviklingsbørnlæge vil udføre standardiseret neurologisk undersøgelse for at identificere cerebral parese. Udviklingsspecialist vil administrere Bayley Scale of Infant Development III Instrument. Moderat til svær neuroudviklingshæmning vil blive defineret som Bayley III Motor Developmental Index eller Psychomotor Developmental Index score mindre end 70, moderat eller svær cerebral parese, bilateral blindhed, bilateralt høretab, der kræver høreapparater eller cochleære implantater.