Objetivos de saturación y reanimación en el ensayo de prematuros (STARTPreterm)

Diseño del estudio: en el Parkland Hospital se llevará a cabo un ensayo controlado aleatorio prospectivo de OX50 versus OX25 versus Ox75. Este estudio pondrá a prueba la hipótesis de que la estrategia de oxígeno objetivo OX25 dará como resultado una reanimación exitosa de los recién nacidos prematuros con menos exposición al O2 y una reducción del estrés oxidativo en comparación con la estrategia de oxígeno objetivo Ox50 actualmente recomendada y la nueva estrategia de oxígeno objetivo OX75.

Población de estudio: Se incluirán neonatos con edad gestacional obstétrica (EG) de 23 a 30 semanas, nacidos en Parkland Hospital, Dallas, TX, que requieran reanimación activa. La reanimación activa se define como ventilación con presión positiva (PPV), presión positiva continua en las vías respiratorias (CPAP) o ventilación a través de un tubo endotraqueal.

Resultados:

A. Resultado primario:

• Incremento en la relación del balance oxidativo desde la línea de base en un 20%.

Tamaño de la muestra y estimación del poder: el resultado principal de este estudio es el cambio desde el inicio (sangre del cordón umbilical, las primeras 2 horas después del nacimiento) en la relación del equilibrio oxidativo. A partir de nuestro ensayo de control aleatorizado recientemente finalizado, la relación media del balance oxidativo ∆ para Ox50 en recién nacidos prematuros es 9,28 con una desviación estándar (SD) de 2,42,41 En base a estos datos preliminares, para detectar un cambio del 20 % en el índice de equilibrio oxidativo ∆, se necesitan 25 bebés para cada brazo utilizando un alfa bilateral de 0,05 y una potencia del 80 % y permitiendo una deserción del 10 %.

B. Resultado secundario:

• Reducción de otros marcadores de estrés oxidativo:
• Reducción de la carga de oxígeno en la sala de partos
• Tiempo empleado en saturaciones de goles
• Tiempo pasado con saturaciones superiores al 94%
• Incidencia y frecuencia de bradicardia durante la reanimación
• Incidencia de intubación en la sala de partos
• Cantidad de asistencia respiratoria necesaria en la sala de partos
• Incidencia de morbilidades neonatales como retinopatía del prematuro (ROP), displasia broncopulmonar (BPD), enterocolitis necrotizante (NEC), hemorragia intraventricular (HIV), leucomalacia periventricular (PVL), deterioro del desarrollo neurológico
• Puntuación de anomalías cerebrales en la resonancia magnética

Procedimiento de estudio:

Se llevará a cabo un ensayo controlado aleatorio prospectivo de la estrategia óptima de oxígeno en el Parkland Hospital.

Procedimiento de selección: una enfermera de investigación evaluará e identificará a las madres elegibles admitidas en las salas de trabajo de parto y parto en el hospital de Parkland. Los investigadores obtendrán el consentimiento informado prenatal de las madres admitidas en el servicio de obstetricia. Se inscribirá un total de 75 recién nacidos en el ensayo, 25 en cada grupo.

Tabla: Niveles objetivo de oxígeno en la sangre

Tiempo después del nacimiento OX25 OX50 OX75

1. mínimo 40%-50% 60%-65% 75%-80%
2. mínimo 50%-60% 65%-70% 80%-85%
3. mínimo 60%-70% 70%-75% 85%-90%
4. mínimo 70%-80% 75%-80% 90%-95%
5. mínimo 80%-90% 80%-85% 90%-95%
6. mínimo 85%-95% 85%-95% 90%-95%

10 min 85%-95% 85%-95% 90%-95%

Intervención del estudio y grupo de control: La intervención del estudio n.º 1 es el Ox25, donde la reanimación se iniciará al 30 % de O2 y las saturaciones objetivo serán las saturaciones del percentil 25 observadas en recién nacidos a término sanos.52 La intervención n.° 2 del estudio es el Ox75, en el que se iniciará la reanimación al 30 % de O2 y las saturaciones objetivo serán las saturaciones del percentil 75 observadas en recién nacidos a término sanos. El grupo de control será reanimado con el OX50 en el que la reanimación se iniciará con 30 % de O2 y las saturaciones objetivo serán la mediana aproximada de SpO2 observada en recién nacidos a término sanos según las directrices actuales del NRP. La Tabla 1 compara las saturaciones de objetivos de transición que se utilizarán en OX25, OX50 y Ox75. Durante los primeros 6 minutos después del nacimiento, los rangos objetivo de las diferentes estrategias son diferentes. Después de 6 min, los rangos objetivo son similares. Las saturaciones objetivo son una aproximación de las curvas de percentiles creadas por Dawson et al. con base en los datos de saturación de transición de 306 recién nacidos a término sanos que no recibieron ninguna otra intervención que no fuera calor y estimulación.52

Procedimiento de aleatorización y asignación: la asignación al grupo OX25, OX50 y OX75 utilizará una proporción de asignación de 1:1:1. El bioestadístico utilizará un esquema de aleatorización por bloques, programado mediante SAS Proc Plan (SAS versión 9.2, SAS Institute, Cary, NC, EE. UU.). La asignación se ocultará mediante sobres opacos sellados y numerados en serie que el equipo de reanimación abrirá secuencialmente antes de la entrega.

Manejo de reanimación: El equipo de reanimación de alto riesgo atiende el parto de todos los recién nacidos < 35 semanas de EG. Los oxímetros de pulso radicales (Masimo, Irvine, CA) se ajustarán a la sensibilidad máxima con un promedio de 2 segundos. La aleatorización se realizará antes de la entrega abriendo un sobre opaco sellado. La sonda se colocará en la mano preductal dentro de los primeros 30 segundos de vida utilizando las estrategias descritas anteriormente para optimizar el tiempo hasta obtener una señal confiable según las pautas de NRP 2011. Se conectará un transductor neonatal (Invos Cerebral Oxímetro Monitor, Covidien, Mansfield, Massachusetts) a la frente fronto-pareital izquierda para realizar mediciones continuas de espectroscopia de infrarrojo cercano (NIRS). Además de la estrategia de O2 asignada aleatoriamente, la reanimación seguirá las pautas del NRP de 2011. El fracaso del tratamiento se definirá como FC < 60 lpm después de 90 segundos de reanimación. En este caso, la concentración de O2 se incrementará al 100 % según lo recomendado por las directrices actuales de NRP. Una vez que se estabilice la frecuencia cardíaca, la FiO2 se reducirá para alcanzar las saturaciones objetivo de la estrategia asignada. Si la pulsioximetría no registra valores estables, se continuará con la reanimación con la FiO2 actual siempre que se mantenga la FC > 100 lpm. Si la frecuencia cardíaca permanece por debajo de 100 lpm, después de realizar los pasos de corrección de la ventilación, la FiO2 se puede aumentar entre un 10 % y un 20 % según el criterio del médico.

Manejo posterior de la UCIN: después de la admisión en la UCIN, todas las decisiones de atención, incluido el manejo del ventilador, quedarán a discreción del neonatólogo a cargo. La SpO2 objetivo será del 88 al 94 % durante la estadía en la UCIN según la política de la unidad. Los bebés con requerimiento de O2 a las 36 semanas de EG corregida se someterán a una prueba de provocación de O2 para definir la DBP fisiológica según la definición del NICHD.

Recopilación de variables de referencia: se recopilarán las características demográficas de referencia, maternas y del parto, incluida la edad materna, la asistencia a la clínica prenatal, los esteroides prenatales administrados, la diabetes materna, el uso de drogas ilícitas, la preeclampsia, la ruptura prolongada de la membrana, la corioamnionitis, el desprendimiento, la previa y la cesárea. . Se registrarán las características basales del lactante, como sexo, EG obstétrica, peso al nacer, restricción del crecimiento intrauterino, presentación de nalgas, embarazos múltiples, pH del gas en la sangre del cordón umbilical, déficit de base. Estos datos serán recopilados de los registros médicos electrónicos por la enfermera de investigación y la base de datos de la unidad de cuidados intensivos neonatales de Parkland, que recopila esta información sobre todos los bebés admitidos en la UCIN de Parkland.

Resultados y Plan Estadístico por cada objetivo:

A. Objetivo específico I: Determinar si OX25 disminuirá la carga de DR O2 y el estrés oxidativo en comparación con OX50 y OX75. Los investigadores plantean la hipótesis de que los recién nacidos OX25 requerirán menos O2 en la RD, pasarán más tiempo en el rango objetivo de SpO2 y tendrán un estrés oxidativo más bajo

Exposición DR O2 y SpO2: SpO2 se descargará de los oxímetros de pulso utilizados durante la reanimación según las pautas del oxímetro de pulso de Masimo usando el software TRENDCOM (Masimo, Irvine, CA). Los investigadores han descrito y realizado con éxito la adquisición de dichos datos en nuestro estudio anterior. Las intervenciones de reanimación, incluidos los cambios en la FiO2, serán registradas a intervalos de 30 segundos por el enfermero circulante obstétrico, cuya única responsabilidad es registrar los detalles de la reanimación en una hoja de registro preespecificada según la práctica de rutina en Parkland Hospital.

Medición del estrés oxidativo y daño oxidativo:

Preparación y almacenamiento por parte de la enfermera de investigación: la muestra se centrifugará para separar el plasma y se almacenará a -80 C.

A. Relación de balance oxidativo: todas las muestras se analizarán para hidroperóxidos totales (TH) y capacidad antioxidante biológica (BAP) usando el Sistema de análisis de radicales libres (analizador FRAS4, H&D SRL, Parma, Italia) como se describe en nuestro estudio anterior. TH representa el total de metabolitos radicales de O2 producidos por la peroxidación de proteínas, lípidos y aminoácidos, mide el daño oxidativo y sirve como biomarcador del ataque global de radicales libres. BAP mide la capacidad antioxidante tanto endógena como exógena del suero para reducir los óxidos al inactivar y eliminar los radicales libres y las especies reactivas de O2. BAP al explotar el principio químico de la conocida capacidad de reducción férrica del plasma proporciona una medida confiable del potencial antioxidante biológico del plasma. Para estimar el balance global entre el estrés oxidativo y el potencial antioxidante, se calculará la relación del balance oxidativo (BAP/TH).

B. Otros marcadores de estrés oxidativo: 8-hidroxidesoxiguanosina (8-OHdG), F2-Isoprostanes e Isofurans y Protein Carbonyls. Junto con estos, los investigadores también medirán las citocinas, el antagonista del receptor de la interleucina 1 y la hialuronidasa.

B. Objetivo específico II: Determinar si los recién nacidos prematuros pueden reanimarse con éxito con menos soporte ventilatorio usando Ox25. Los investigadores plantean la hipótesis de que los bebés OX25 lograrán una estabilización de la frecuencia cardíaca más rápida y requerirán menos soporte ventilatorio, incluida la intubación en la RD. Las intervenciones de reanimación, incluidos los cambios en el soporte del ventilador, la necesidad de RCP serán registradas a intervalos de 30 segundos por la enfermera circulante de obstetricia, cuya única responsabilidad es registrar los detalles de la reanimación en una hoja de registro preespecificada según nuestra práctica de rutina. La enfermera de investigación descargará datos continuos de frecuencia cardíaca de los oxímetros de pulso Masimo y datos NIRS continuos del monitor de oxímetro cerebral durante la reanimación. Los parámetros de admisión también serán registrados por la enfermera de investigación.

C. Objetivo específico III: Determinar si la estrategia OX25 resultará en una menor incidencia de resultados clínicos adversos en comparación con la estrategia OX50 u OX75. Los investigadores plantean la hipótesis de que los recién nacidos OX25 tendrán una menor incidencia de DBP. Los investigadores también registrarán otros resultados clínicos como ROP, NEC, IVH, duración de la hospitalización, deterioro del neurodesarrollo y mortalidad.

Morbilidad neonatal durante la estadía en la UCIN: Los resultados clínicos a corto plazo que incluyen la duración y el tipo de soporte respiratorio y la suplementación con O2 durante la estadía en la UCIN, las morbilidades respiratorias como el síndrome de dificultad respiratoria, la necesidad de surfactante, la hipertensión pulmonar y la displasia broncopulmonar se obtendrán de la base de datos de la UCIN. Además, también se recopilarán de la base de datos de la UCIN otras morbilidades a corto plazo, como sepsis, IVH de grado III/IV, ECN, conducto arterioso permeable sintomático, ROP grave, duración de la hospitalización y mortalidad durante la estadía en la UCIN.

Resonancia magnética cerebral a la edad equivalente a término: todos los bebés del estudio que se sometieron a una resonancia magnética cerebral a la edad equivalente a término como parte de la atención estándar en el hospital Parkland serán evaluados para determinar la puntuación de anomalías cerebrales

Deterioro del desarrollo neurológico: Todos los bebés del estudio serán objeto de seguimiento entre los 18 y los 24 meses de edad en la Clínica de bajo peso al nacer de alto riesgo. Un pediatra del desarrollo ciego realizará un examen neurológico estandarizado para identificar la parálisis cerebral. El especialista en desarrollo administrará el Instrumento de la Escala de Desarrollo Infantil III de Bayley. El deterioro del desarrollo neurológico de moderado a grave se definirá como una puntuación del índice de desarrollo psicomotor o del índice de desarrollo psicomotor de Bayley III inferior a 70, parálisis cerebral moderada o grave, ceguera bilateral, pérdida auditiva bilateral que requiere audífonos o implantes cocleares.