Cele nasycenia i resuscytacja w badaniu przedwczesnym (STARTPreterm)

Projekt badania: W szpitalu Parkland zostanie przeprowadzone prospektywne, randomizowane, kontrolowane badanie OX50 w porównaniu z OX25 w porównaniu z Ox75. To badanie przetestuje hipotezę, że strategia docelowego tlenu OX25 doprowadzi do skutecznej resuscytacji wcześniaków przy mniejszej ekspozycji na O2 i zmniejszeniu stresu oksydacyjnego w porównaniu z obecnie zalecaną strategią docelowego tlenu Ox50 i nową strategią docelowego tlenu OX75.

Badana populacja: Uwzględnione zostaną noworodki z położniczym wiekiem ciążowym (GA) w wieku 23-30 tygodni, urodzone w szpitalu Parkland w Dallas w Teksasie, które wymagają aktywnej resuscytacji. Aktywna resuscytacja jest definiowana jako wentylacja dodatnim ciśnieniem (PPV), ciągłe dodatnie ciśnienie w drogach oddechowych (CPAP) lub wentylacja przez rurkę intubacyjną.

Wyniki:

A. Główny wynik:

• Wzrost wskaźnika równowagi oksydacyjnej w porównaniu z wartością wyjściową o 20%.

Wielkość próby i oszacowanie mocy: Głównym wynikiem tego badania jest zmiana stosunku równowagi oksydacyjnej w stosunku do wartości wyjściowej (krew pępowinowa - pierwsze 2 godziny po urodzeniu). Z naszego niedawno zakończonego randomizowanego badania kontrolnego średni stosunek równowagi oksydacyjnej ∆ dla Ox50 u wcześniaków wynosi 9,28 przy odchyleniu standardowym (SD) 2,42,41 Na podstawie tych wstępnych danych, w celu wykrycia 20% zmiany w stosunku równowagi oksydacyjnej ∆, potrzebnych jest 25 niemowląt na każde ramię przy użyciu dwustronnej alfa 0,05 i mocy 80% oraz przy uwzględnieniu 10% ścierania.

B. Wynik drugorzędny:

• Redukcja innych markerów stresu oksydacyjnego:
• Zmniejszenie ładunku tlenu na sali porodowej
• Czas spędzony w nasyceniu bramek
• Czas spędzony z saturacjami powyżej 94%
• Występowanie i częstość bradykardii podczas resuscytacji
• Częstość intubacji na sali porodowej
• Ilość wsparcia respiratora potrzebna na sali porodowej
• Częstość występowania chorób noworodkowych, takich jak retinopatia wcześniaków (ROP), dysplazja oskrzelowo-płucna (BPD), martwicze zapalenie jelit (NEC), krwotok dokomorowy (IVH), leukomalacja okołokomorowa (PVL), upośledzenie rozwoju układu nerwowego
• Ocena nieprawidłowości mózgu w badaniu MRI

Procedura badania:

W szpitalu Parkland zostanie przeprowadzona prospektywna, randomizowana, kontrolowana próba optymalnej strategii podawania tlenu.

Procedura przesiewowa: Pielęgniarka badawcza przeprowadzi badanie i zidentyfikuje kwalifikujące się matki przyjęte na sale porodowe w szpitalu Parkland. Badacze uzyskają świadomą zgodę przedporodową od matek przyjętych na oddział położniczy. Do badania zostanie włączonych łącznie 75 noworodków, po 25 w każdej grupie.

Tabela: Docelowe poziomy tlenu we krwi

Czas po urodzeniu OX25 OX50 OX75

1. min 40%-50% 60%-65% 75%-80%
2. min 50%-60% 65%-70% 80%-85%
3. min 60%-70% 70%-75% 85%-90%
4. min 70%-80% 75%-80% 90%-95%
5. min 80%-90% 80%-85% 90%-95%
6. min 85%-95% 85%-95% 90%-95%

10 minut 85%-95% 85%-95% 90%-95%

Badana interwencja i grupa kontrolna: Badana interwencja nr 1 to Ox25, w której resuscytacja zostanie rozpoczęta przy 30% O2, a docelowym docelowym wysyceniem będzie saturacja 25. percentyla obserwowana u zdrowych noworodków urodzonych o czasie.52 Interwencja badawcza nr 2 to Ox75, w której resuscytacja zostanie rozpoczęta przy 30% O2, a docelowym docelowym wysyceniem będzie saturacja 75. percentyla obserwowana u zdrowych noworodków urodzonych o czasie. Grupa kontrolna będzie resuscytowana za pomocą OX50, w której resuscytacja zostanie zainicjowana 30% O2, a docelowym docelowym nasyceniem będzie przybliżona mediana SpO2 obserwowana u zdrowych noworodków o czasie, zgodnie z aktualnymi wytycznymi NRP. Tabela 1 porównuje nasycenia celu przejściowego, które będą stosowane w OX25, OX50 i Ox75. Przez pierwsze 6 minut po urodzeniu zakresy docelowe różnych strategii są różne. Po 6 minutach zakresy docelowe są podobne. Docelowe nasycenia są przybliżeniem krzywych percentyla utworzonych przez Dawsona i wsp. w oparciu o dane dotyczące nasycenia przejściowego 306 zdrowych noworodków urodzonych w terminie, które nie otrzymały żadnej innej interwencji poza ciepłem i stymulacją.52

Procedura randomizacji i alokacji: Przydział do grup OX25, OX50 i OX75 będzie odbywał się w stosunku 1:1:1. Biostatystyk użyje zablokowanego schematu randomizacji, zaprogramowanego przy użyciu SAS Proc Plan (SAS wersja 9.2, SAS Institute, Cary, Karolina Północna, USA). Przydział będzie ukryty w zapieczętowanych, nieprzezroczystych kopertach z numerami seryjnymi, które będą kolejno otwierane przez zespół resuscytacyjny przed porodem.

Zarządzanie resuscytacją: Zespół resuscytacyjny wysokiego ryzyka uczestniczy w porodzie wszystkich noworodków < 35 tyg. GA. Pulsoksymetry Radical (Masimo, Irvine, CA) zostaną ustawione na maksymalną czułość z uśrednieniem 2 sekund. Randomizacja zostanie przeprowadzona przed dostawą poprzez otwarcie zapieczętowanej, nieprzezroczystej koperty. Sonda zostanie umieszczona na przedprzewodowej dłoni w ciągu pierwszych 30 sekund życia, przy użyciu wcześniej opisanych strategii optymalizacji czasu uzyskania wiarygodnego sygnału, zgodnie z wytycznymi NRP 2011. Noworodkowy przetwornik (Invos Cerebral Oximeter Monitor, Covidien, Mansfield, Massachusetts) zostanie przymocowany do lewego czoła czołowo-ciemieniowego w celu dokonywania ciągłych pomiarów spektroskopii w bliskiej podczerwieni (NIRS). Poza losowo przydzieloną strategią O2, resuscytacja będzie zgodna z wytycznymi KPR z 2011 roku. Niepowodzenie leczenia zostanie zdefiniowane jako HR < 60 uderzeń na minutę po 90 sekundach resuscytacji. W takim przypadku stężenie O2 zostanie zwiększone do 100%, zgodnie z zaleceniami aktualnych wytycznych KPR. Gdy HR się ustabilizuje, FiO2 zostanie zredukowane, aby osiągnąć nasycenie docelowe wyznaczonej strategii. Jeśli pulsoksymetria nie zarejestruje stabilnych wartości, resuscytacja będzie kontynuowana przy aktualnym FiO2 tak długo, jak utrzymywane będzie HR > 100 uderzeń na minutę. Jeśli HR pozostaje poniżej 100 uderzeń na minutę, po wykonaniu kroków korygujących wentylację, FiO2 można zwiększyć o 10-20% w oparciu o ocenę klinicysty.

Dalsze postępowanie na OIOM-ie: Po przyjęciu na OIOM wszelkie decyzje dotyczące opieki, w tym respiratora, będą podejmowane według uznania prowadzącego neonatologa. Docelowe SpO2 będzie wynosić 88-94% przez cały pobyt na OIOM-ie zgodnie z polityką oddziału. Niemowlęta z zapotrzebowaniem na O2 w wieku 36 tygodni po skorygowaniu GA zostaną poddane testowi prowokacji O2 w celu określenia fizjologicznego BPD zgodnie z definicją NICHD.

Zbiór zmiennych wyjściowych: zostaną zebrane wyjściowe cechy demograficzne, charakterystyka matki i charakterystyka porodu, w tym wiek matki, obecność w klinice prenatalnej, podane steroidy przedporodowe, cukrzyca matki, zażywanie nielegalnych narkotyków, stan przedrzucawkowy, przedłużone pęknięcie błon płodowych, zapalenie błon płodowych, przedwczesne odcięcie, previa i cięcie cesarskie . Zarejestrowane zostaną podstawowe cechy niemowlęcia, takie jak płeć, położniczy GA, masa urodzeniowa, wewnątrzmaciczne ograniczenie wzrostu, prezentacja miednicowa, ciąże mnogie, gazometria krwi pępowinowej, pH, niedobór zasad. Dane te zostaną zebrane z elektronicznej dokumentacji medycznej przez pielęgniarkę badawczą i bazę danych oddziałów intensywnej terapii noworodków Parkland, która gromadzi te informacje o wszystkich niemowlętach przyjętych na oddział intensywnej terapii noworodków w Parkland.

Wyniki i plan statystyczny dla każdego celu:

A. Cel szczegółowy I: Określenie, czy OX25 zmniejszy obciążenie DR O2 i stres oksydacyjny w porównaniu z OX50 i OX75. Badacze wysuwają hipotezę, że noworodki OX25 będą wymagały mniej O2 w DR, spędzają więcej czasu w docelowym zakresie SpO2 i będą miały niższy stres oksydacyjny

Ekspozycja DR O2 i SpO2: SpO2 zostanie pobrane z pulsoksymetrów używanych podczas resuscytacji zgodnie z wytycznymi pulsoksymetru Masimo przy użyciu oprogramowania TRENDCOM (Masimo, Irvine, CA). Badacze opisali i pomyślnie przeprowadzili pozyskiwanie takich danych w naszym poprzednim badaniu. Interwencje resuscytacyjne, w tym zmiany FiO2, będą rejestrowane w 30-sekundowych odstępach przez pielęgniarkę krążeniową położniczą, której wyłącznym obowiązkiem jest zapisywanie szczegółów resuscytacji na wcześniej określonym arkuszu zapisu, zgodnie z rutynową praktyką w szpitalu Parkland.

Pomiar stresu oksydacyjnego i uszkodzeń oksydacyjnych:

Przygotowanie i przechowywanie przez pielęgniarkę badawczą: Próbka zostanie odwirowana w celu oddzielenia osocza i przechowywana w temperaturze -80 C.

A. Współczynnik równowagi oksydacyjnej: Wszystkie próbki zostaną przeanalizowane pod kątem całkowitej zawartości wodoronadtlenków (TH) i biologicznej zdolności przeciwutleniającej (BAP) przy użyciu systemu analizy wolnych rodników (analizator FRAS4, H&D SRL, Parma, Włochy), jak opisano w naszym poprzednim badaniu. TH reprezentuje sumę rodnikowych metabolitów O2 wytwarzanych przez peroksydację białek, lipidów i aminokwasów, mierzy uszkodzenia oksydacyjne i służy jako biomarker ogólnego ataku wolnych rodników. BAP mierzy zarówno endogenną, jak i egzogenną zdolność antyoksydacyjną surowicy do redukcji tlenków poprzez inaktywację i eliminację wolnych rodników i reaktywnych form O2. BAP, wykorzystując chemiczną zasadę dobrze znanej zdolności osocza do redukcji żelaza, zapewnia wiarygodną miarę biologicznego potencjału antyoksydacyjnego osocza. Aby oszacować globalną równowagę między stresem oksydacyjnym a potencjałem antyoksydacyjnym, zostanie obliczony współczynnik równowagi oksydacyjnej (BAP/TH).

B. Inne markery stresu oksydacyjnego: 8-hydroksydeoksyguanozyna (8-OHdG), F2-izoprostany oraz izofurany i karbonylki białek. Wraz z nimi badacze będą również mierzyć cytokiny, antagonistę receptora interleukiny 1, hialuronidazę.

B. Cel szczegółowy II: Określenie, czy wcześniaki mogą być pomyślnie resuscytowane przy mniejszym wspomaganiu wentylacji przy użyciu Ox25. Badacze wysuwają hipotezę, że niemowlęta z OX25 osiągną szybszą stabilizację rytmu serca i będą wymagały mniejszego wspomagania wentylacji, w tym intubacji w DR. Interwencje resuscytacyjne, w tym zmiany wspomagania respiratora, konieczność resuscytacji będą rejestrowane w 30-sekundowych odstępach przez pielęgniarkę krążeniową położniczą, której wyłącznym obowiązkiem jest zapisywanie szczegółów resuscytacji we wcześniej określonym arkuszu zapisu zgodnie z naszą rutynową praktyką. Pielęgniarka prowadząca badania będzie pobierać ciągłe dane dotyczące częstości akcji serca z pulsoksymetrów Masimo oraz ciągłe dane NIRS z monitora pulsoksymetru mózgowego na czas trwania resuscytacji. Parametry przyjęcia zostaną również zarejestrowane przez pielęgniarkę badawczą.

C. Cel szczegółowy III: Określenie, czy strategia OX25 spowoduje mniejszą częstość występowania niepożądanych wyników klinicznych w porównaniu ze strategią OX50 lub OX75. Badacze stawiają hipotezę, że noworodki z OX25 będą miały mniejszą częstość występowania BPD. Badacze będą również rejestrować inne wyniki kliniczne, takie jak ROP, NEC, IVH, długość hospitalizacji, upośledzenie rozwoju neurologicznego i śmiertelność.

Zachorowalność noworodków podczas pobytu na OIOM-ie: Krótkoterminowe wyniki kliniczne, w tym czas trwania i rodzaj wspomagania oddychania oraz suplementacji O2 podczas pobytu na OIOM-ie, choroby układu oddechowego, takie jak zespół niewydolności oddechowej, potrzeba środka powierzchniowo czynnego, nadciśnienie płucne i BPD zostaną uzyskane z bazy danych OIOM-u. Ponadto z bazy danych OIOM będą również gromadzone inne krótkoterminowe choroby, takie jak posocznica, stopień III/IV IVH, NEC, objawowy przetrwały przewód tętniczy, ciężka ROP, długość hospitalizacji i śmiertelność podczas pobytu na OIOM-ie.

MRI mózgu w równoważnym wieku: wszystkie badane niemowlęta, które przeszły MRI mózgu w równoważnym wieku w ramach standardowej opieki w szpitalu Parkland, zostaną ocenione pod kątem nieprawidłowości w mózgu

Upośledzenie rozwoju neurologicznego: Wszystkie badane niemowlęta będą obserwowane w wieku 18-24 miesięcy w klinice wysokiego ryzyka z niską masą urodzeniową. Niewidomy pediatra ds. rozwoju przeprowadzi standardowe badanie neurologiczne w celu wykrycia mózgowego porażenia dziecięcego. Specjalista ds. rozwoju będzie administrował instrumentem Bayley Scale of Infant Development III Instrument. Umiarkowane do ciężkiego upośledzenie rozwoju neurologicznego zostanie zdefiniowane jako punktacja Bayley III Motor Developmental Index lub Psychomotor Developmental Index poniżej 70, umiarkowane lub ciężkie porażenie mózgowe, obustronna ślepota, obustronna utrata słuchu wymagająca aparatów słuchowych lub implantów ślimakowych.