联合 Merestinib 和 LY2874455 治疗复发或难治性急性髓性白血病患者

纳入标准：

• 根据 IWG 标准 [40]，参与者必须患有经病理证实的复发性或难治性急性髓性白血病 (AML) 或继发性 AML。

  • 对于复发性 AML 受试者：有证据表明骨髓中原始细胞≥ 5% 或发生髓外疾病并在以下情况下复发：

    • 同种异体造血干细胞移植，或
    • 至少一个周期的标准细胞毒性化疗或两个周期的任何基于低甲基化药物的治疗
  • 对于难治性 AML 受试者：至少 2 个先前的诱导方案（例如：接受 7+3 随后接受 5+2 的患者将算作一个诱导方案）或至少两个周期的任何基于低甲基化剂的治疗。
  • 对于患有继发性 AML 的受试者：未经治疗的继发性 AML，之前必须接受过骨髓增生异常综合征 (MDS) 或骨髓增生性肿瘤 (MPN) 或 MDS/MPN (MDS/MPN) 重叠综合征的治疗。
• 对先前治疗的数量没有限制。
• 患者被认为是可用疗法失败或不适合或不感兴趣强化化疗，包括同种异体造血干细胞移植。
• 具有同种异体干细胞移植史的患者有资格参加研究，前提是移植时间在研究登记前 > 100 天。 除 1 级皮肤受累外，患者不得患有活动性移植物抗宿主病。
• 年满 18 岁。
• ECOG 体能状态≤2（见附录 A）。

• 参与者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：

  • 直接胆红素在机构正常上限 (ULN) 的 1.5 倍以内。 对于已知患有吉尔伯特综合征的患者，或者如果升高被认为与白血病相关，则允许 ≤ 机构 ULN 的 3.0 倍的截止值。
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2.5 × 机构 ULN，除非被认为与白血病相关，否则允许 ≤ 5 x ULN。
  • 血清肌酐≤ 2.0 x ULN
• 有生育潜力的女性和男性必须同意从研究开始到最后一次研究药物给药后四个月使用屏障方法/激素方法。 具有生育潜力的女性在筛选时必须具有阴性血清妊娠试验。 如果女性在包括子宫切除术、双侧输卵管结扎术或双侧卵巢切除术在内的成功手术绝育后处于状态，或者如果她们处于绝经后（连续 12 个月没有月经，这不是先前化学疗法的继发性，抗-雌激素、卵巢抑制或其他可逆原因）。
• Merestinib 和 LY2874455 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 已知酪氨酸激酶受体的小分子抑制剂具有致畸作用。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。
• 能够并愿意接受所需的骨髓活检。 强烈鼓励进行相关研究。

排除标准：

• 在 2 周内接受过放射治疗的参与者，但不需要清除的局部放射治疗可以缓解髓外白血病。
• 在进入研究前的最后一剂化疗后 2 周或 5 个半衰期（以较长者为准）内接受过化疗的参与者，或因 2 周前服用药物而未从不良事件中恢复的参与者。 每个治疗研究者都允许使用羟基脲。 允许 IT 化疗预防。
• 正在接受任何其他研究药物的参与者，但允许的针对轻度移植物抗宿主病的局部或眼科治疗除外。
• 已知有 CNS 白血病受累的参与者应被排除在该临床试验之外，因为他们预后不佳，而且他们经常出现进行性神经功能障碍，这会混淆对神经系统和其他不良事件的评估。
• 患有其他需要同步化疗的活动性恶性肿瘤的个体不符合资格。 允许激素治疗。
• 受试者患有已知的胃肠道疾病，治疗研究者认为该疾病与口服药物吸收不良有关。
• 对象无法吞咽药片。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况。 患有 NYHA III 级或 IV 级心脏病、过去 6 个月心肌梗死或不稳定心律失常的患者将不符合研究资格。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 Merestinib 和 LY2874455 具有潜在的致畸或流产作用。 由于母亲使用 Merestinib 和 LY2874455 治疗继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 Merestinib 和 LY2874455 治疗，则应停止母乳喂养。
• 由于可能与 Merestinib 和 LY2874455 发生药代动力学相互作用，因此接受抗逆转录病毒联合治疗的 HIV 阳性参与者不符合条件。 此外，这些参与者在接受骨髓抑制治疗时发生致命感染的风险增加。 当有指征时，将对接受联合抗逆转录病毒治疗的参与者进行适当的研究。
• 男性 QTcF 间期≥ 450 毫秒，女性 QTcF 间期≥ 470 毫秒的受试者遵循或具有其他因素会增加 QT 间期延长或心律失常事件的风险（例如 心力衰竭、低钾血症、长 QT 间期综合征家族史）筛选时。 有束支传导阻滞的受试者应由医疗监督员审查是否有可能被纳入。
• 患有已知活动性 HBV 或 HCV 的受试者（如果已知病史，则不能具有升高的 HBV 或 HCV 病毒载量）不符合资格