Kombinace merestinibu a LY2874455 pro pacienty s relapsující nebo refrakterní akutní myeloidní leukémií

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít patologicky potvrzenou relabující nebo refrakterní akutní myeloidní leukémii (AML) nebo sekundární AML podle kritérií IWG [40].

  • U subjektů s relapsem AML: důkaz ≥ 5 % blastů v kostní dřeni nebo rozvoj extramedulárního onemocnění, u kterých došlo k relapsu po:

    • Alogenní transplantace krvetvorných buněk, popř
    • Minimálně jeden cyklus standardní cytotoxické chemoterapie nebo dva cykly jakékoli terapie na bázi hypomethylačního činidla
  • Pro subjekty s refrakterní AML: minimálně 2 předchozí indukční režimy (příklad: pacienti, kteří dostávají 7+3 a následně 5+2, by se počítali jako jeden indukční režim) nebo minimálně dva cykly jakékoli terapie na bázi hypomethylačního činidla.
  • Pro subjekty se sekundární AML: neléčená sekundární AML, musí být dříve léčena pro myelodysplastický syndrom (MDS) nebo myeloproliferativní novotvary (MPN) nebo syndrom překryvu MDS/MPN (MDS/MPN).
• Bez omezení počtu předchozích terapií.
• Pacienti jsou považováni za pacienty, u kterých selhaly dostupné terapie nebo že nejsou způsobilí pro intenzivní chemoterapie, včetně alogenní transplantace krvetvorných kmenových buněk, nebo o ně nemají zájem.
• Pacienti s anamnézou alogenní transplantace kmenových buněk jsou způsobilí pro účast ve studii za předpokladu, že transplantace byla > 100 dní před zařazením do studie. Pacienti nesmí mít jiné aktivní onemocnění štěpu proti hostiteli než postižení kůže 1. stupně.
• Věk 18 a starší.
• Stav výkonu ECOG ≤2 (viz Příloha A).

• Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Přímý bilirubin v rámci ≤ 1,5násobku ústavní horní hranice normálu (ULN). U pacientů se známým Gilbertovým syndromem, nebo pokud se předpokládá, že zvýšení souvisí s leukémií, je přípustná hranice ≤ 3,0násobku ústavní ULN.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institucionální ULN, pokud se nevěří, že souvisí s leukémií, je povoleno ≤ 5 × ULN.
  • Sérový kreatinin ≤ 2,0 x ULN
• Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s použitím bariérové ​​metody/hormonálních metod od začátku studie do čtyř měsíců po poslední dávce studovaného léku. Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test v séru. Ženy nejsou považovány za ženy v plodném věku, pokud jsou ve stavu po úspěšné chirurgické sterilizaci včetně hysterektomie, bilaterální tubární ligace nebo bilaterální ooforektomie, nebo pokud jsou postmenopauzální (absence menstruace po dobu 12 po sobě jdoucích měsíců, která není sekundární po předchozí chemoterapii, proti -estrogeny, ovariální suprese nebo jiná reverzibilní příčina).
• Účinky Merestinibu a LY2874455 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Je známo, že malomolekulární inhibitory tyrosinkinázových receptorů jsou teratogenní. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Schopný a ochotný podstoupit požadované biopsie kostní dřeně. Důrazně se doporučuje korelační studie.

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří podstoupili radioterapii do 2 týdnů, s výjimkou lokalizované radioterapie k paliaci extramedulární leukémie, kde není vyžadováno vymývání.
• Účastníci, kteří podstoupili chemoterapii během 2 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) od poslední dávky chemoterapie před vstupem do studie, nebo ti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků v důsledku činidel podaných před více než 2 týdny. Hydroxymočovina je povolena na ošetřujícího zkoušejícího. Je povolena profylaxe IT chemoterapie.
• Účastníci, kteří dostávají jakékoli jiné zkoumané látky, s výjimkou topických nebo oftalmologických terapií mírné reakce štěpu proti hostiteli, které jsou povoleny.
• Účastníci se známým postižením leukémie CNS by měli být vyloučeni z této klinické studie kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod.
• Jedinci s jinými aktivními malignitami, které vyžadují souběžnou chemoterapii, nejsou způsobilí. Hormonální terapie je povolena.
• Subjekt má známou gastrointestinální poruchu, která se podle názoru ošetřujícího výzkumníka týká malabsorpce perorálních léků.
• Subjekt není schopen polykat pilulky.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie. Pacienti se současnou nebo anamnézou srdečního onemocnění třídy III nebo IV NYHA, infarktu myokardu v posledních 6 měsících nebo nestabilní arytmie nebudou způsobilí pro studii.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože Merestinib a LY2874455 mají potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky merestinibem a LY2874455, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena merestinibem a LY2874455.
• HIV-pozitivní účastníci kombinované antiretrovirové terapie nejsou vhodní kvůli možnosti farmakokinetických interakcí s Merestinibem a LY2874455. Kromě toho jsou tito účastníci vystaveni zvýšenému riziku smrtelných infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň. U účastníků, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou terapii, budou v indikaci provedeny příslušné studie.
• Subjekty s intervalem QTcF ≥ 450 ms, pokud jsou muži, a ≥ 470 ms, pokud jsou ženy, po nebo s jinými faktory zvyšují riziko prodloužení QT intervalu nebo arytmických příhod (např. srdeční selhání, hypokalémie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu) při screeningu. Subjekty s blokádou raménka by měly být zkontrolovány lékařským monitorem pro potenciální zařazení.
• Subjekty se známou aktivní HBV nebo HCV (nemohou mít zvýšenou virovou zátěž HBV nebo HCV, pokud je známa anamnéza) nejsou způsobilí