Kombination Merestinib und LY2874455 für Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen eine pathologisch bestätigte rezidivierte oder refraktäre akute myeloische Leukämie (AML) oder sekundäre AML gemäß den IWG-Kriterien haben [40].

  • Bei Patienten mit rezidivierender AML: Nachweis von ≥ 5 % Blasten im Knochenmark oder Entwicklung einer extramedullären Erkrankung, die rezidivieren nach:

    • Allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation oder
    • Mindestens ein Zyklus einer zytotoxischen Standard-Chemotherapie oder zwei Zyklen einer auf Hypomethylierungsmitteln basierenden Therapie
  • Für Patienten mit refraktärer AML: mindestens 2 vorherige Induktionsregime (Beispiel: Patienten, die 7+3 gefolgt von 5+2 erhalten, würden als ein Induktionsregime zählen) oder mindestens zwei Zyklen einer hypomethylierenden Therapie.
  • Für Patienten mit sekundärer AML: unbehandelte sekundäre AML, muss zuvor wegen myelodysplastischem Syndrom (MDS) oder myeloproliferativen Neoplasien (MPN) oder MDS/MPN (MDS/MPN)-Überlappungssyndrom behandelt worden sein.
• Keine Begrenzung der Anzahl vorheriger Therapien.
• Es wird davon ausgegangen, dass Patienten verfügbare Therapien versagt haben oder für intensive Chemotherapien, einschließlich allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation, nicht geeignet oder nicht daran interessiert sind.
• Patienten mit allogener Stammzelltransplantation in der Vorgeschichte kommen für die Studienteilnahme infrage, sofern die Transplantation > 100 Tage vor Studieneinschluss erfolgte. Die Patienten dürfen keine andere aktive Graft-versus-Host-Erkrankung als eine Hautbeteiligung Grad 1 haben.
• Alter 18 und älter.
• ECOG-Leistungsstatus ≤2 (siehe Anhang A).

• Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Direktes Bilirubin innerhalb des ≤ 1,5-fachen der institutionellen Obergrenze des Normalwerts (ULN). Bei Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom oder wenn angenommen wird, dass die Erhöhung mit Leukämie zusammenhängt, ist der Schwellenwert von ≤ 3,0-mal der ULN der Einrichtung zulässig.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x ULN der Einrichtung, sofern kein Verdacht auf Leukämie besteht, dann ist ≤ 5 x ULN zulässig.
  • Serumkreatinin ≤ 2,0 x ULN
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen zustimmen, Barrieremethoden/hormonelle Methoden vom Beginn der Studie bis vier Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments anzuwenden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Frauen gelten nicht als gebärfähig, wenn sie sich nach erfolgreicher chirurgischer Sterilisation einschließlich Hysterektomie, bilateraler Tubenligatur oder bilateraler Ovarektomie befinden oder wenn sie postmenopausal sind (Ausbleiben der Menstruation für 12 aufeinanderfolgende Monate, die nicht sekundär zu einer vorherigen Chemotherapie ist, Anti -Östrogene, ovarielle Suppression oder andere reversible Ursache).
• Die Auswirkungen von Merestinib und LY2874455 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Es ist bekannt, dass niedermolekulare Inhibitoren von Tyrosinkinaserezeptoren teratogen sind. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
• Fähigkeit und Bereitschaft, sich den erforderlichen Knochenmarkbiopsien zu unterziehen. Korrelative Studien werden dringend empfohlen.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die innerhalb von 2 Wochen eine Strahlentherapie erhalten haben, mit Ausnahme der lokalisierten Strahlentherapie zur Linderung von extramedullärer Leukämie, bei der keine Auswaschung erforderlich ist.
• Teilnehmer, die innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) nach der letzten Dosis der Chemotherapie vor Beginn der Studie eine Chemotherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich nicht von Nebenwirkungen erholt haben, die auf vor mehr als 2 Wochen verabreichte Wirkstoffe zurückzuführen sind. Hydroxyharnstoff ist pro behandelndem Prüfarzt erlaubt. Eine IT-Chemotherapie-Prophylaxe ist zulässig.
• Teilnehmer, die andere Prüfpräparate erhalten, mit Ausnahme von topischen oder ophthalmologischen Therapien für leichte Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankungen, die zulässig sind.
• Teilnehmer mit bekannter ZNS-Leukämie-Beteiligung sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde.
• Personen mit anderen aktiven Malignomen, die eine gleichzeitige Chemotherapie erfordern, sind nicht förderfähig. Eine Hormontherapie ist erlaubt.
• Das Subjekt hat eine bekannte Magen-Darm-Erkrankung, die nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes eine Malabsorption oraler Medikamente betrifft.
• Das Subjekt kann keine Pillen schlucken.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden. Patienten mit einer Herzkrankheit der NYHA-Klassen III oder IV, einem Myokardinfarkt in den letzten 6 Monaten oder einer instabilen Arrhythmie sind für die Studie nicht geeignet.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Merestinib und LY2874455 das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen haben. Da nach der Behandlung der Mutter mit Merestinib und LY2874455 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Merestinib und LY2874455 behandelt wird.
• HIV-positive Teilnehmer an einer antiretroviralen Kombinationstherapie sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Merestinib und LY2874455 nicht teilnahmeberechtigt. Darüber hinaus besteht bei diesen Teilnehmern ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmark-unterdrückenden Therapie behandelt werden. Geeignete Studien werden bei Teilnehmern durchgeführt, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, wenn dies angezeigt ist.
• Personen mit einem QTcF-Intervall von ≥ 450 ms bei Männern und ≥ 470 ms bei Frauen nach oder mit anderen Faktoren erhöhen das Risiko einer QT-Verlängerung oder arrhythmischer Ereignisse (z. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, langes QT-Intervall-Syndrom in der Familienanamnese) beim Screening. Patienten mit Schenkelblock sollten vom medizinischen Monitor auf eine mögliche Aufnahme überprüft werden.
• Personen mit bekanntermaßen aktivem HBV oder HCV (bei bekannter Vorgeschichte darf keine erhöhte Viruslast von HBV oder HCV vorliegen) sind nicht teilnahmeberechtigt