Комбинация мерестиниба и LY2874455 для пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом

Критерии включения:

• Участники должны иметь патологически подтвержденный рецидивирующий или рефрактерный острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) или вторичный ОМЛ в соответствии с критериями IWG [40].

  • Для субъектов с рецидивом ОМЛ: признаки ≥ 5% бластов в костном мозге или развития экстрамедуллярного заболевания, которые рецидивируют после:

    • Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток или
    • Минимум один цикл стандартной цитотоксической химиотерапии или два цикла любой терапии на основе гипометилирующих агентов.
  • Для субъектов с рефрактерным ОМЛ: минимум 2 предшествующих схемы индукции (пример: пациенты, которые получают 7+3, а затем 5+2, будут считаться одной схемой индукции) или минимум два цикла любой терапии на основе гипометилирующих агентов.
  • Для субъектов с вторичным ОМЛ: нелеченный вторичный ОМЛ должен ранее лечиться от миелодиспластического синдрома (МДС) или миелопролиферативных новообразований (МПН) или синдрома перекрытия МДС/МПН (МДС/МПН).
• Нет ограничений на количество предшествующих терапий.
• Считается, что пациенты, которым доступные методы лечения не помогли, или не имеют права или не заинтересованы в интенсивной химиотерапии, включая аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.
• Пациенты с аллогенной трансплантацией стволовых клеток в анамнезе имеют право на участие в исследовании при условии, что трансплантация была произведена более чем за 100 дней до включения в исследование. У пациентов не должно быть активной реакции «трансплантат против хозяина», кроме поражения кожи 1 степени.
• Возраст 18 лет и старше.
• Состояние работоспособности по ECOG ≤2 (см. Приложение A).

• Участники должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Прямой билирубин в пределах ≤ 1,5 раз выше установленного верхнего предела нормы (ВГН). Для пациентов с известным синдромом Жильбера или если повышение считается связанным с лейкемией, допустимо пороговое значение ≤ 3,0-кратного ВГН учреждения.
  • АСТ(SGOT)/АЛТ(SGPT) ≤2,5 × ВГН учреждения, если не предполагается, что это связано с лейкемией, допускается ≤ 5 × ВГН.
  • Креатинин сыворотки ≤ 2,0 x ВГН
• Женщины, способные к деторождению, и мужчины должны дать согласие на использование барьерного/гормонального метода с начала исследования и до четырех месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при скрининге. Женщины не считаются детородными, если они находятся в состоянии после успешной хирургической стерилизации, включая гистерэктомию, двустороннюю перевязку маточных труб или двустороннюю овариэктомию, или если они находятся в постменопаузе (отсутствие менструаций в течение 12 месяцев подряд, не связанное с предшествующей химиотерапией, -эстрогены, угнетение функции яичников или другая обратимая причина).
• Влияние мерестиниба и LY2874455 на развивающийся плод человека неизвестно. Известно, что низкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназных рецепторов обладают тератогенным действием. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
• Способен и желает пройти необходимую биопсию костного мозга. Настоятельно рекомендуется проводить корреляционные исследования.

Критерий исключения:

• Участники, прошедшие лучевую терапию в течение 2 недель, за исключением локальной лучевой терапии для паллиативного лечения экстрамедуллярного лейкоза, когда не требуется вымывания.
• Участники, которые прошли химиотерапию в течение 2 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) после последней дозы химиотерапии до включения в исследование, или те, кто не оправился от побочных эффектов, вызванных агентами, введенными более чем за 2 недели до этого. Гидроксимочевина разрешена для лечащего исследователя. Разрешена ИТ-профилактика химиотерапией.
• Участники, которые получают какие-либо другие исследуемые агенты, за исключением местной или офтальмологической терапии легкой реакции «трансплантат против хозяина», которые разрешены.
• Участники с известным вовлечением лейкемии ЦНС должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая может затруднить оценку неврологических и других нежелательных явлений.
• Лица с другими активными злокачественными новообразованиями, требующими одновременной химиотерапии, не имеют права. Гормональная терапия разрешена.
• Субъект имеет известное желудочно-кишечное расстройство, которое, по мнению лечащего исследователя, связано с нарушением всасывания пероральных лекарств.
• Субъект не может глотать таблетки.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования. Пациенты с сердечными заболеваниями класса III или IV по NYHA в настоящее время или в анамнезе, инфарктом миокарда в течение последних 6 месяцев или нестабильной аритмией не будут допущены к участию в исследовании.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, потому что мерестиниб и LY2874455 могут оказывать тератогенное или абортивное действие. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери Мерестинибом и LY2874455, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится Мерестинибом и LY2874455.
• ВИЧ-позитивные участники, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия с мерестинибом и LY2874455. Кроме того, эти участники подвергаются повышенному риску смертельных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией. Соответствующие исследования будут проведены среди участников, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
• Субъекты с интервалом QTcF ≥ 450 мс у мужчин и ≥ 470 мс у женщин после или с другими факторами повышают риск удлинения интервала QT или аритмических событий (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT) при скрининге. Субъекты с блокадой ножки пучка Гиса должны быть рассмотрены медицинским монитором для возможного включения.
• Субъекты с известным активным HBV или HCV (не могут иметь повышенную вирусную нагрузку HBV или HCV, если известен анамнез) не подходят.