Combinatie Merestinib en LY2874455 voor patiënten met recidiverende of refractaire acute myeloïde leukemie

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten pathologisch bevestigde recidiverende of refractaire acute myeloïde leukemie (AML) of secundaire AML hebben volgens IWG-criteria [40].

  • Voor proefpersonen met recidiverende AML: bewijs van ≥ 5% blasten in het beenmerg of ontwikkeling van extramedullaire ziekte die terugvallen na:

    • Allogene hematopoietische stamceltransplantatie, of
    • Minimaal één cyclus van standaard cytotoxische chemotherapie of twee cycli van een op hypomethyleringsmiddelen gebaseerde therapie
  • Voor proefpersonen met refractaire AML: minimaal 2 eerdere inductieregimes (voorbeeld: patiënten die 7+3 gevolgd door 5+2 krijgen, tellen als één inductieregime) of minimaal twee cycli van een op hypomethyleringsmiddelen gebaseerde therapie.
  • Voor proefpersonen met secundaire AML: onbehandelde secundaire AML, moet eerder zijn behandeld voor myelodysplastisch syndroom (MDS) of myeloproliferatieve neoplasmata (MPN) of MDS/MPN (MDS/MPN) overlapsyndroom.
• Geen limiet aan het aantal eerdere therapieën.
• Van patiënten wordt aangenomen dat ze gefaald hebben met beschikbare therapieën of dat ze niet in aanmerking komen voor of niet geïnteresseerd zijn in intensieve chemotherapieën, waaronder allogene hematopoëtische stamceltransplantatie.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van allogene stamceltransplantatie komen in aanmerking voor deelname aan de studie, op voorwaarde dat de transplantatie > 100 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving plaatsvond. Patiënten mogen geen andere actieve graft-versus-hostziekte hebben dan graad 1 huidbetrokkenheid.
• 18 jaar en ouder.
• ECOG-prestatiestatus ≤2 (zie bijlage A).

• Deelnemers moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Direct bilirubine binnen ≤ 1,5 keer de institutionele bovengrens van normaal (ULN). Voor patiënten met bekend syndroom van Gilbert, of als wordt aangenomen dat de verhoging leukemiegerelateerd is, is de grenswaarde van ≤ 3,0 keer de institutionele ULN toegestaan.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × instelling ULN, tenzij wordt aangenomen dat het verband houdt met leukemie, dan is ≤ 5 x ULN toegestaan.
  • Serumcreatinine ≤ 2,0 x ULN
• Vrouwen die kinderen kunnen krijgen en mannen moeten ermee instemmen om de barrièremethode/hormonale methoden te gebruiken vanaf het begin van het onderzoek tot vier maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten bij de screening een negatieve serumzwangerschapstest hebben. Vrouwen worden niet geacht zwanger te kunnen worden als ze een status hebben na succesvolle chirurgische sterilisatie, inclusief hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie, of als ze postmenopauzaal zijn (afwezigheid van menstruatie gedurende 12 opeenvolgende maanden die niet secundair is aan eerdere chemotherapie, oestrogenen, onderdrukking van de eierstokken of een andere omkeerbare oorzaak).
• De effecten van Merestinib en LY2874455 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Het is bekend dat kleine moleculaire remmers van tyrosinekinasereceptoren teratogeen zijn. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
• In staat en bereid om de vereiste beenmergbiopten te ondergaan. Correlatieve studies worden sterk aangemoedigd.

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die binnen 2 weken radiotherapie hebben gehad, met uitzondering van gelokaliseerde radiotherapie om extramedullaire leukemie te verzachten waarbij geen wash-out nodig is.
• Deelnemers die chemotherapie hebben gehad binnen 2 weken of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) vanaf de laatste dosis chemotherapie voorafgaand aan deelname aan het onderzoek of degenen die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 2 weken eerder zijn toegediend. Hydroxyureum is toegestaan ​​per behandelend onderzoeker. Profylaxe van IT-chemotherapie is toegestaan.
• Deelnemers die andere onderzoeksagentia krijgen, met uitzondering van lokale of oftalmologische therapieën voor milde graft-versus-hostziekte die zijn toegestaan.
• Deelnemers met een bekende betrokkenheid van CZS-leukemie moeten worden uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verwarren.
• Personen met andere actieve maligniteiten die gelijktijdige chemotherapie nodig hebben, komen niet in aanmerking. Hormoontherapie is toegestaan.
• Proefpersoon heeft een bekende gastro-intestinale aandoening die naar de mening van de behandelend onderzoeker zorgwekkend is voor malabsorptie van orale medicatie.
• Proefpersoon kan geen pillen slikken.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken. Patiënten met huidige of voorgeschiedenis van hartziekte NYHA klasse III of IV, myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden of onstabiele aritmie komen niet in aanmerking voor onderzoek.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat Merestinib en LY2874455 mogelijk teratogene of abortieve effecten hebben. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met Merestinib en LY2874455, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met Merestinib en LY2874455.
• HIV-positieve deelnemers aan antiretrovirale combinatietherapie komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met Merestinib en LY2874455. Bovendien lopen deze deelnemers een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie. Indien geïndiceerd, zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij deelnemers die antiretrovirale combinatietherapie krijgen.
• Proefpersonen met een QTcF-interval van ≥ 450 msec bij mannen en ≥ 470 msec bij vrouwen na of met andere factoren verhogen het risico op QT-verlenging of aritmische gebeurtenissen (bijv. hartfalen, hypokaliëmie, familiegeschiedenis van lang-QT-intervalsyndroom) bij screening. Proefpersonen met bundeltakblok moeten worden beoordeeld door de medische monitor voor mogelijke opname.
• Proefpersonen met bekende actieve HBV of HCV (kunnen geen verhoogde virale last van HBV of HCV hebben indien bekend voorgeschiedenis) komen niet in aanmerking