Kombination Merestinib och LY2874455 för patienter med återfall eller refraktär akut myeloisk leukemi

Inklusionskriterier:

• Deltagarna måste ha patologiskt bekräftade återfall eller refraktär akut myeloid leukemi (AML) eller sekundär AML enligt IWG-kriterier [40].

  • För försökspersoner med recidiverande AML: tecken på ≥ 5 % blaster i benmärgen eller utveckling av extramedullär sjukdom som återfaller efter:

    • Allogen hematopoetisk stamcellstransplantation, eller
    • Minst en cykel av standard cytotoxisk kemoterapi eller två cykler av någon hypometylerande medel-baserad terapi
  • För patienter med refraktär AML: minst 2 tidigare induktionsregimer (exempel: patienter som får 7+3 följt av 5+2 skulle räknas som en induktionsbehandling) eller minst två cykler av någon hypometylerande medel-baserad terapi.
  • För patienter med sekundär AML: obehandlad sekundär AML, måste tidigare ha behandlats för myelodysplastiskt syndrom (MDS) eller myeloproliferativa neoplasmer (MPN) eller MDS/MPN (MDS/MPN) överlappssyndrom.
• Ingen gräns för antalet tidigare behandlingar.
• Patienter anses ha misslyckats med tillgängliga behandlingar eller att de inte är berättigade till eller inte är intresserade av intensiva kemoterapier, inklusive allogen hematopoetisk stamcellstransplantation.
• Patienter med allogen stamcellstransplantation i anamnesen är berättigade till studiedeltagande förutsatt att transplantationen var > 100 dagar före studieregistreringen. Patienter får inte ha aktiv transplantat-mot-värdsjukdom annat än grad 1 hudinblandning.
• Ålder 18 och äldre.
• ECOG-prestandastatus ≤2 (se bilaga A).

• Deltagare måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • Direkt bilirubin inom ≤ 1,5 gånger den institutionella övre normalgränsen (ULN). För patienter med känt Gilberts syndrom, eller om förhöjningen tros vara leukemirelaterad, är cut-off ≤ 3,0 gånger institutionell ULN tillåten.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionell ULN, såvida det inte tros vara leukemirelaterat är ≤ 5 x ULN tillåtet.
  • Serumkreatinin ≤ 2,0 x ULN
• Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda barriärmetoder/hormonella metoder från studiestart till fyra månader efter sista dosen av studieläkemedlet. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening. Kvinnor anses inte vara i fertil ålder om de har status efter framgångsrik kirurgisk sterilisering inklusive hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi, eller om de är postmenopausala (avsaknad av menstruationer under 12 månader i följd som inte är sekundär till tidigare kemoterapi, anti -östrogener, äggstockssuppression eller annan reversibel orsak).
• Effekterna av Merestinib och LY2874455 på det växande mänskliga fostret är okända. Små molekylära hämmare av tyrosinkinasreceptorer är kända för att vara teratogena. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
• Kan och vill genomgå nödvändiga benmärgsbiopsier. Korrelativa studier uppmuntras starkt.

Exklusions kriterier:

• Deltagare som har fått strålbehandling inom 2 veckor, med undantag för lokaliserad strålbehandling för att lindra extramedullär leukemi där ingen tvättning krävs.
• Deltagare som har fått kemoterapi inom 2 veckor eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) från den sista dosen av kemoterapi innan de gick in i studien eller de som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 2 veckor tidigare. Hydroxyurea är tillåtet per behandlande utredare. IT-kemoterapiprofylax är tillåten.
• Deltagare som får andra undersökningsmedel, med undantag för topikala eller oftalmologiska terapier för mild transplantat kontra värdsjukdom som är tillåtna.
• Deltagare med känd inblandning i CNS-leukemi bör uteslutas från denna kliniska prövning på grund av sin dåliga prognos och eftersom de ofta utvecklar progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar.
• Individer med andra aktiva maligniteter som kräver samtidig kemoterapi är inte berättigade. Hormonbehandling är tillåten.
• Försökspersonen har en känd gastrointestinal störning som enligt den behandlande utredaren berör malabsorption av orala läkemedel.
• Försökspersonen kan inte svälja piller.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven. Patienter med aktuell eller historia av NYHA klass III eller IV hjärtsjukdom, hjärtinfarkt med de senaste 6 månaderna eller instabil arytmi kommer inte att vara berättigade till studier.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom Merestinib och LY2874455 har potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av mamman med Merestinib och LY2874455, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med Merestinib och LY2874455.
• HIV-positiva deltagare på antiretroviral kombinationsterapi är inte kvalificerade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med Merestinib och LY2874455. Dessutom löper dessa deltagare en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi. Lämpliga studier kommer att utföras på deltagare som får antiretroviral kombinationsterapi när så är indicerat.
• Patienter med QTcF-intervall på ≥ 450 msek om man är och ≥ 470 msek om kvinna följer efter eller med andra faktorer ökar risken för QT-förlängning eller arytmiska händelser (t.ex. hjärtsvikt, hypokalemi, familjehistoria med långt QT-intervallsyndrom) vid screening. Ämnen med grenblock bör granskas av Medical Monitor för potentiell inkludering.
• Försökspersoner med känd aktiv HBV eller HCV (kan inte ha en förhöjd virusmängd av HBV eller HCV om känd historia) är inte kvalificerade