Combinación de Merestinib y LY2874455 para pacientes con leucemia mieloide aguda en recaída o refractaria

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener leucemia mieloide aguda (LMA) en recaída o refractaria confirmada patológicamente o LMA secundaria siguiendo los criterios del IWG [40].

  • Para sujetos con LMA recidivante: evidencia de ≥ 5 % de blastos en la médula ósea o desarrollo de enfermedad extramedular que recidivan después de:

    • Trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas, o
    • Un mínimo de un ciclo de quimioterapia citotóxica estándar o dos ciclos de cualquier terapia basada en agentes hipometilantes
  • Para sujetos con LMA refractaria: un mínimo de 2 regímenes de inducción previos (ejemplo: los pacientes que reciben 7+3 seguidos de 5+2 contarían como un régimen de inducción) o un mínimo de dos ciclos de cualquier terapia basada en agentes hipometilantes.
  • Para sujetos con LMA secundaria: LMA secundaria no tratada, debe haber sido tratada previamente por síndrome mielodisplásico (MDS) o neoplasias mieloproliferativas (MPN) o síndrome de superposición de MDS/MPN (MDS/MPN).
• Sin límite en el número de terapias previas.
• Se considera que los pacientes han fallado en las terapias disponibles o que no son elegibles o no están interesados ​​en quimioterapias intensivas, incluido el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas.
• Los pacientes con antecedentes de alotrasplante de células madre son elegibles para participar en el estudio siempre que el trasplante se haya realizado > 100 días antes de la inscripción en el estudio. Los pacientes no deben tener una enfermedad de injerto contra huésped activa distinta de la afectación cutánea de grado 1.
• Mayores de 18 años.
• Estado funcional ECOG ≤2 (ver Apéndice A).

• Los participantes deben tener una función normal de órganos y médula como se define a continuación:

  • Bilirrubina directa dentro de ≤ 1,5 veces el límite superior normal institucional (LSN). Para los pacientes con síndrome de Gilbert conocido, o si se cree que la elevación está relacionada con la leucemia, se permite el límite de ≤ 3,0 veces el ULN institucional.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × ULN institucional, a menos que se crea que está relacionado con la leucemia, entonces se permite ≤ 5 x ULN.
  • Creatinina sérica ≤ 2,0 x LSN
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos de barrera/métodos hormonales desde el inicio del estudio hasta cuatro meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección. Las mujeres no se consideran en edad fértil si su estado es posterior a una esterilización quirúrgica exitosa que incluye histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral, o si son posmenopáusicas (ausencia de menstruación durante 12 meses consecutivos que no sea secundaria a quimioterapia previa, -estrógenos, supresión ovárica u otra causa reversible).
• Se desconocen los efectos de Merestinib y LY2874455 en el feto humano en desarrollo. Se sabe que los inhibidores moleculares pequeños de los receptores de tirosina quinasa son teratogénicos. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Capaz y dispuesto a someterse a las biopsias de médula ósea requeridas. Se recomienda enfáticamente realizar estudios correlativos.

Criterio de exclusión:

• Participantes que hayan recibido radioterapia dentro de las 2 semanas, con la excepción de radioterapia localizada para paliar la leucemia extramedular donde no se requiere lavado.
• Participantes que hayan recibido quimioterapia dentro de las 2 semanas o 5 semividas (lo que sea más largo) desde la última dosis de quimioterapia antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 2 semanas antes. La hidroxiurea está permitida por investigador tratante. Se permite la profilaxis con quimioterapia IT.
• Participantes que estén recibiendo cualquier otro agente en investigación, con la excepción de terapias tópicas u oftalmológicas para la enfermedad leve de injerto contra huésped, que están permitidas.
• Los participantes con afectación conocida de leucemia del SNC deben excluirse de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo.
• Las personas con otras neoplasias malignas activas que requieren quimioterapia concurrente no son elegibles. Se permite la terapia hormonal.
• El sujeto tiene un trastorno gastrointestinal conocido que, en opinión del investigador tratante, es preocupante por la malabsorción de medicamentos orales.
• El sujeto no puede tragar pastillas.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio. Los pacientes con enfermedad cardíaca actual o con antecedentes de enfermedad cardíaca clase III o IV de la NYHA, infarto de miocardio en los últimos 6 meses o arritmia inestable no serán elegibles para el estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque Merestinib y LY2874455 tienen el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con Merestinib y LY2874455, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con Merestinib y LY2874455.
• Los participantes seropositivos que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con Merestinib y LY2874455. Además, estos participantes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea. Se llevarán a cabo estudios apropiados en participantes que reciban terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.
• Los sujetos con un intervalo QTcF de ≥ 450 ms si son hombres y ≥ 470 ms si son mujeres después o con otros factores aumentan el riesgo de prolongación del intervalo QT o eventos arrítmicos (p. insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome del intervalo QT largo) en la selección. Los sujetos con bloqueo de rama del haz de His deben ser revisados ​​por el Monitor Médico para su posible inclusión.
• Los sujetos con VHB o VHC activos conocidos (no pueden tener una carga viral elevada de VHB o VHC si se conoce el historial) no son elegibles