Merestinib és LY2874455 kombináció kiújult vagy refrakter akut mieloid leukémiában szenvedő betegek számára

Bevételi kritériumok:

• A résztvevőknek kórosan igazolt kiújult vagy refrakter akut myeloid leukémiával (AML) vagy másodlagos AML-rel kell rendelkezniük az IWG kritériumok szerint [40].

  • Kiújult AML-ben szenvedő alanyok esetében: a csontvelőben ≥ 5%-os blasztok vagy extramedulláris betegség kialakulásának bizonyítéka, akik az alábbiak után kiújulnak:

    • Allogén hematopoietikus őssejt transzplantáció, ill
    • Legalább egy ciklus standard citotoxikus kemoterápia vagy két ciklus bármely hipometilezőszer-alapú terápia
  • Refrakter AML-ben szenvedő alanyok esetében: legalább 2 előzetes indukciós kezelés (például: azok a betegek, akik 7+3-at, majd 5+2-t kapnak, egy indukciós sémának számítanak), vagy legalább két ciklus bármely hipometilezőszer-alapú terápiából.
  • Másodlagos AML-ben szenvedő alanyok esetében: kezeletlen másodlagos AML, előzetesen myelodysplasiás szindróma (MDS) vagy mieloproliferatív neoplazma (MPN) vagy MDS/MPN (MDS/MPN) átfedési szindróma miatt kell kezelni.
• A korábbi terápiák száma nincs korlátozva.
• A betegekről úgy tekintik, hogy sikertelennek bizonyultak a rendelkezésre álló terápiák, vagy nem alkalmasak intenzív kemoterápiákra, vagy nem érdeklődnek iránta, beleértve az allogén hematopoietikus őssejt-transzplantációt is.
• Azok a betegek, akiknek kórtörténetében allogén őssejt-transzplantáció szerepel, jogosultak a vizsgálatban való részvételre, feltéve, hogy a transzplantáció több mint 100 nappal a vizsgálatba való felvétel előtt történt. A betegeknek nem lehet aktív graft versus host betegsége, kivéve az 1. fokú bőrérintettséget.
• 18 éves és idősebb.
• ECOG teljesítmény állapota ≤2 (lásd az A függeléket).

• A résztvevőknek normális szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük, az alábbiak szerint:

  • Közvetlen bilirubin a normál intézményi felső határának (ULN) ≤ 1,5-szeresén belül. Ismert Gilbert-szindrómás betegeknél, vagy ha az emelkedés feltételezhetően leukémiával kapcsolatos, az intézményi ULN ≤ 3,0-szorosának megfelelő határérték megengedett.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × intézményi ULN, kivéve, ha feltételezhető, hogy leukémiával kapcsolatos, akkor ≤ 5 × ULN megengedett.
  • A szérum kreatinin ≤ 2,0 x ULN
• A fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak bele kell egyezniük a barrier módszer/hormonális módszerek alkalmazásába a vizsgálat kezdetétől a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő négy hónapig. A fogamzóképes korú nőknek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a szűréskor. A nőstények nem tekinthetők fogamzóképesnek, ha sikeres műtéti sterilizációt követően, ideértve a méheltávolítást, a kétoldali petevezeték lekötését vagy a kétoldali peteeltávolítást, vagy ha posztmenopauzálisak (12 egymást követő hónapig tartó menstruáció hiánya, ami nem másodlagos a korábbi kemoterápiához, anti- -ösztrogének, petefészek-szuppresszió vagy más visszafordítható ok).
• A Merestinib és az LY2874455 hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. A tirozin-kináz receptorok kis molekuláris inhibitorairól ismert, hogy teratogén hatásúak. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot.
• Képes és hajlandó elvégezni a szükséges csontvelő-biopsziát. A korrelatív vizsgálatok erősen ajánlottak.

Kizárási kritériumok:

• Azok a résztvevők, akik 2 héten belül sugárkezelésen estek át, kivéve a lokális sugárkezelést az extramedulláris leukémia enyhítésére, ahol nincs szükség kiürülésre.
• Azok a résztvevők, akik a vizsgálatba való belépés előtti utolsó kemoterápiás dózistól számított 2 héten belül vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb) részesültek kemoterápiában, vagy akik nem gyógyultak meg a 2 hétnél régebben beadott szerek miatti nemkívánatos eseményekből. Kezelő vizsgálónként hidroxi-karbamid megengedett. Az IT kemoterápiás profilaxis megengedett.
• Olyan résztvevők, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak, kivéve az enyhe graft versus host betegség helyi vagy szemészeti terápiáit, amelyek megengedettek.
• Az ismert központi idegrendszeri leukémiás érintetteket ki kell zárni ebből a klinikai vizsgálatból rossz prognózisuk miatt, valamint azért, mert gyakran progresszív neurológiai diszfunkció alakul ki náluk, amely megzavarná a neurológiai és egyéb nemkívánatos események értékelését.
• Azok a személyek, akiknek más aktív rosszindulatú daganatai vannak, amelyek egyidejű kemoterápiát igényelnek, nem jogosultak. A hormonterápia megengedett.
• Az alanynak ismert gyomor-bélrendszeri rendellenessége van, amely a kezelő vizsgálatot végző személy véleménye szerint a szájon át szedhető gyógyszerek felszívódási zavarával kapcsolatos.
• Az alany nem tudja lenyelni a tablettákat.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést. Azok a betegek, akiknek jelenleg vagy a kórtörténetében NYHA III. vagy IV. osztályú szívbetegség, elmúlt 6 hónapos szívinfarktus vagy instabil aritmia szerepel, nem jogosultak a vizsgálatra.
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mert a Merestinib és az LY2874455 potenciálisan teratogén vagy abortuszt okozó hatásokat okozhat. Mivel az anya Merestinibbel és LY2874455-tel történő kezelése másodlagosan fennáll a szoptatott csecsemőknél a nemkívánatos események kialakulásának ismeretlen, de lehetséges kockázata, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát Merestinibbel és LY2874455-tel kezelik.
• A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő HIV-pozitív résztvevők nem jogosultak a Merestinibbel és az LY2874455-tel való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt. Ezenkívül ezeknél a résztvevőknél nagyobb a halálos fertőzések kockázata, ha csontvelő-szuppresszív terápiával kezelik őket. A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő résztvevőknél megfelelő vizsgálatokat kell végezni, ha indokolt.
• Azok az alanyok, akiknél a QTcF-intervallum ≥ 450 msec, ha férfi, és ≥ 470 msec, ha nő, ezt követően, vagy olyan személyeknél, akiknél egyéb tényezők is megnövelik a QT-megnyúlás vagy az aritmiás események kockázatát (pl. szívelégtelenség, hypokalaemia, családi anamnézisben előfordult hosszú QT intervallum szindróma) szűréskor. A köteg elágazás blokádban szenvedő alanyokat az Orvosi Monitornak ellenőriznie kell a lehetséges felvétel érdekében.
• Az ismerten aktív HBV-vel vagy HCV-vel rendelkező alanyok (ha a kórtörténet ismert, nem lehet emelkedett HBV vagy HCV vírusterhelése) nem támogathatók.