Kombinasjon Merestinib og LY2874455 for pasienter med residiverende eller refraktær akutt myeloid leukemi

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må ha patologisk bekreftet residiverende eller refraktær akutt myeloid leukemi (AML) eller sekundær AML etter IWG-kriterier [40].

  • For personer med residiverende AML: tegn på ≥ 5 % blaster i benmargen eller utvikling av ekstramedullær sykdom som får tilbakefall etter:

    • Allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon, eller
    • Minst én syklus med standard cytotoksisk kjemoterapi eller to sykluser med en hvilken som helst hypometyleringsmiddelbasert terapi
  • For personer med refraktær AML: minimum 2 tidligere induksjonsregimer (eksempel: pasienter som får 7+3 etterfulgt av 5+2 vil telle som ett induksjonsregime) eller minimum to sykluser med en hvilken som helst hypometyleringsmiddelbasert behandling.
  • For personer med sekundær AML: ubehandlet sekundær AML, må tidligere ha vært behandlet for myelodysplastisk syndrom (MDS) eller myeloproliferative neoplasmer (MPN) eller MDS/MPN (MDS/MPN) overlappingssyndrom.
• Ingen begrensning på antall tidligere behandlinger.
• Pasienter anses å ha mislykket tilgjengelige terapier eller å være ute av stand til eller ikke være interessert i intensive kjemoterapier, inkludert allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon.
• Pasienter med allogen stamcelletransplantasjon i anamnesen er kvalifisert for studiedeltakelse forutsatt at transplantasjonen var > 100 dager før studieregistrering. Pasienter må ikke ha aktiv graft versus host sykdom annet enn grad 1 hudinvolvering.
• Alder 18 og eldre.
• ECOG-ytelsesstatus ≤2 (se vedlegg A).

• Deltakere må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • Direkte bilirubin innenfor ≤ 1,5 ganger den institusjonelle øvre normalgrensen (ULN). For pasienter med kjent Gilbert-syndrom, eller hvis forhøyelsen antas å være leukemi-relatert, er cut-off ≤ 3,0 ganger institusjonell ULN tillatt.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institusjonell ULN, med mindre det antas å være leukemirelatert, er ≤ 5 x ULN tillatt.
  • Serumkreatinin ≤ 2,0 x ULN
• Kvinner i fertil alder og menn må samtykke i å bruke barrieremetode/hormonmetoder fra studiestart til fire måneder etter siste dose av studiemedikament. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest ved screening. Kvinner anses ikke for å være i fertil alder hvis de har status etter vellykket kirurgisk sterilisering inkludert hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi, eller hvis de er postmenopausale (fravær av menstruasjon i 12 måneder på rad som ikke er sekundært til tidligere kjemoterapi, anti -østrogener, ovariesuppresjon eller annen reversibel årsak).
• Effekten av Merestinib og LY2874455 på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Små molekylære hemmere av tyrosinkinasereseptorer er kjent for å være teratogene. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Kan og er villig til å gjennomgå de nødvendige benmargsbiopsiene. Korrelative studier oppfordres sterkt.

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere som har fått strålebehandling innen 2 uker, med unntak av lokalisert strålebehandling for å lindre ekstramedullær leukemi hvor det ikke er nødvendig med utvasking.
• Deltakere som har hatt kjemoterapi innen 2 uker eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst) fra siste dose kjemoterapi før de gikk inn i studien, eller de som ikke har kommet seg etter bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 2 uker tidligere. Hydroxyurea er tillatt per behandlende etterforsker. IT-kjemoterapiprofylakse er tillatt.
• Deltakere som mottar andre undersøkelsesmidler, med unntak av topiske eller oftalmologiske terapier for mild graft versus host sykdom som er tillatt.
• Deltakere med kjent CNS-leukemi-involvering bør ekskluderes fra denne kliniske studien på grunn av deres dårlige prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som vil forvirre evalueringen av nevrologiske og andre bivirkninger.
• Personer med andre aktive maligniteter som krever samtidig kjemoterapi er ikke kvalifisert. Hormonbehandling er tillatt.
• Forsøkspersonen har en kjent gastrointestinal lidelse som etter den behandlende etterforskeren er bekymret for malabsorpsjon av orale medisiner.
• Personen er ikke i stand til å svelge piller.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav. Pasienter med nåværende eller historie med NYHA klasse III eller IV hjertesykdom, hjerteinfarkt med siste 6 måneder eller ustabil arytmi vil ikke være kvalifisert for studier.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi Merestinib og LY2874455 har potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med Merestinib og LY2874455, bør amming avbrytes hvis moren behandles med Merestinib og LY2874455.
• HIV-positive deltakere på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med Merestinib og LY2874455. I tillegg har disse deltakerne økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi. Passende studier vil bli utført hos deltakere som får antiretroviral kombinasjonsbehandling når indisert.
• Pasienter med QTcF-intervall på ≥ 450 msek hvis menn og ≥ 470 msek hvis kvinner følger etter eller med andre faktorer øker risikoen for QT-forlengelse eller arytmiske hendelser (f. hjertesvikt, hypokalemi, familiehistorie med langt QT-intervallsyndrom) ved screening. Emner med grenblokk bør gjennomgås av Medical Monitor for potensiell inkludering.
• Personer med kjent aktiv HBV eller HCV (kan ikke ha en forhøyet virusmengde av HBV eller HCV hvis kjent historie) er ikke kvalifiserte