Association Merestinib et LY2874455 pour les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë récidivante ou réfractaire

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir une leucémie myéloïde aiguë (LAM) récidivante ou réfractaire confirmée pathologiquement ou une LAM secondaire selon les critères de l'IWG [40].

  • Pour les sujets atteints de LAM en rechute : preuve de ≥ 5 % de blastes dans la moelle osseuse ou développement d'une maladie extramédullaire qui rechute après :

    • Greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques, ou
    • Au moins un cycle de chimiothérapie cytotoxique standard ou deux cycles de tout traitement à base d'agent hypométhylant
  • Pour les sujets atteints de LAM réfractaire : un minimum de 2 régimes d'induction antérieurs (exemple : les patients qui reçoivent 7 + 3 suivis de 5 + 2 compteraient comme un régime d'induction) ou un minimum de deux cycles de tout traitement à base d'agent hypométhylant.
  • Pour les sujets atteints de LAM secondaire : LAM secondaire non traitée, doivent avoir été préalablement traités pour le syndrome myélodysplasique (SMD) ou les néoplasmes myéloprolifératifs (MPN) ou le syndrome de chevauchement MDS/MPN (MDS/MPN).
• Aucune limite au nombre de traitements antérieurs.
• Les patients sont considérés comme ayant échoué aux thérapies disponibles ou comme étant inéligibles ou non intéressés par les chimiothérapies intensives, y compris la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques.
• Les patients ayant des antécédents de greffe de cellules souches allogéniques sont éligibles pour participer à l'étude à condition que la greffe ait eu lieu > 100 jours avant l'inscription à l'étude. Les patients ne doivent pas présenter de réaction active du greffon contre l'hôte autre qu'une atteinte cutanée de grade 1.
• 18 ans et plus.
• Statut de performance ECOG ≤2 (voir Annexe A).

• Les participants doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • Diriger la bilirubine à moins de ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN). Pour les patients atteints du syndrome de Gilbert connu, ou si l'on pense que l'élévation est liée à la leucémie, le seuil de ≤ 3,0 fois la LSN institutionnelle est autorisé.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × LSN institutionnelle, à moins que l'on pense qu'elle est liée à la leucémie, alors ≤ 5 x LSN est autorisé.
  • Créatinine sérique ≤ 2,0 x LSN
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser la méthode de barrière/les méthodes hormonales du début de l'étude jusqu'à quatre mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage. Les femmes ne sont pas considérées comme étant en âge de procréer si elles sont en état après une stérilisation chirurgicale réussie, y compris une hystérectomie, une ligature bilatérale des trompes ou une ovariectomie bilatérale, ou si elles sont ménopausées (absence de règles pendant 12 mois consécutifs non secondaire à une chimiothérapie antérieure, des -œstrogènes, suppression ovarienne ou autre cause réversible).
• Les effets du merestinib et du LY2874455 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Les petits inhibiteurs moléculaires des récepteurs tyrosine kinase sont connus pour être tératogènes. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
• Capable et disposé à subir les biopsies de moelle osseuse requises. Les études corrélatives sont fortement encouragées.

Critère d'exclusion:

• Participants ayant subi une radiothérapie dans les 2 semaines, à l'exception de la radiothérapie localisée pour pallier la leucémie extramédullaire où aucun lavage n'est nécessaire.
• Participants qui ont reçu une chimiothérapie dans les 2 semaines ou 5 demi-vies (selon la plus longue) à partir de la dernière dose de chimiothérapie avant d'entrer dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 2 semaines plus tôt. L'hydroxyurée est autorisée par investigateur traitant. La prophylaxie par chimiothérapie IT est autorisée.
• Les participants qui reçoivent tout autre agent expérimental, à l'exception des thérapies topiques ou ophtalmologiques pour la maladie légère du greffon contre l'hôte qui sont autorisées.
• Les participants présentant une atteinte connue de la leucémie du SNC doivent être exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements neurologiques et d'autres événements indésirables.
• Les personnes atteintes d'autres tumeurs malignes actives nécessitant une chimiothérapie concomitante ne sont pas éligibles. L'hormonothérapie est autorisée.
• Le sujet a un trouble gastro-intestinal connu qui, de l'avis de l'investigateur traitant, est préoccupant pour la malabsorption des médicaments oraux.
• Le sujet est incapable d'avaler des pilules.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude. Les patients présentant ou ayant des antécédents de maladie cardiaque de classe III ou IV de la NYHA, d'infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois ou d'arythmie instable ne seront pas éligibles pour l'étude.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le merestinib et le LY2874455 peuvent avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par Merestinib et LY2874455, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par Merestinib et LY2874455.
• Les participants séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec Merestinib et LY2874455. De plus, ces participants courent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités avec une thérapie suppressive de la moelle osseuse. Des études appropriées seront entreprises chez les participants recevant une thérapie antirétrovirale combinée, le cas échéant.
• Les sujets avec un intervalle QTcF ≥ 450 msec chez l'homme et ≥ 470 msec chez la femme suite à ou avec d'autres facteurs augmentent le risque d'allongement de l'intervalle QT ou d'événements arythmiques (par ex. insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome de l'intervalle QT long) lors du dépistage. Les sujets présentant un bloc de branche doivent être examinés par le moniteur médical pour une éventuelle inclusion.
• Les sujets avec un VHB ou un VHC actif connu (ne peuvent pas avoir une charge virale élevée du VHB ou du VHC si des antécédents sont connus) ne sont pas éligibles