Kombination Merestinib og LY2874455 til patienter med recidiverende eller refraktær akut myeloid leukæmi

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have patologisk bekræftet recidiverende eller refraktær akut myeloid leukæmi (AML) eller sekundær AML efter IWG-kriterier [40].

  • For forsøgspersoner med recidiverende AML: tegn på ≥ 5 % blaster i knoglemarven eller udvikling af ekstramedullær sygdom, som får tilbagefald efter:

    • Allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation, eller
    • Mindst én cyklus med standard cytotoksisk kemoterapi eller to cyklusser af enhver hypomethyleringsmiddel-baseret terapi
  • For forsøgspersoner med refraktær AML: minimum 2 tidligere induktionsregimer (eksempel: patienter, der får 7+3 efterfulgt af 5+2, tæller som én induktionsregime) eller minimum to cyklusser af enhver hypomethyleringsmiddel-baseret behandling.
  • For personer med sekundær AML: ubehandlet sekundær AML, skal tidligere have været behandlet for myelodysplastisk syndrom (MDS) eller myeloproliferative neoplasmer (MPN) eller MDS/MPN (MDS/MPN) overlapningssyndrom.
• Ingen begrænsning på antallet af tidligere behandlinger.
• Patienter anses for at have fejlet tilgængelige behandlinger eller for at være ude af stand til eller ikke interesserede i intensive kemoterapier, herunder allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation.
• Patienter med en anamnese med allogen stamcelletransplantation er berettiget til at deltage i undersøgelsen, forudsat at transplantationen var > 100 dage før studieindskrivningen. Patienter må ikke have aktiv graft-versus-værtssygdom udover hudinvolvering af grad 1.
• Alder 18 og ældre.
• ECOG ydeevnestatus ≤2 (se appendiks A).

• Deltagerne skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Direkte bilirubin inden for ≤ 1,5 gange den institutionelle øvre normalgrænse (ULN). For patienter med kendt Gilbert-syndrom, eller hvis stigningen menes at være leukæmi-relateret, er cut-off på ≤ 3,0 gange den institutionelle ULN tilladt.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionel ULN, medmindre det antages at være leukæmi-relateret, er ≤ 5 x ULN tilladt.
  • Serumkreatinin ≤ 2,0 x ULN
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge barrieremetode/hormonelle metoder fra studiestart indtil fire måneder efter sidste dosis af forsøgslægemidlet. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening. Kvinder anses ikke for at være i den fødedygtige alder, hvis de er i status efter vellykket kirurgisk sterilisering, herunder hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi, eller hvis de er postmenopausale (fravær af menstruation i 12 på hinanden følgende måneder, som ikke er sekundært til tidligere kemoterapi, anti -østrogener, ovarieundertrykkelse eller anden reversibel årsag).
• Virkningerne af Merestinib og LY2874455 på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Små molekylære inhibitorer af tyrosinkinase-receptorer er kendt for at være teratogene. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Kan og er villig til at gennemgå de nødvendige knoglemarvsbiopsier. Korrelative undersøgelser tilskyndes kraftigt.

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere, der har fået strålebehandling inden for 2 uger, med undtagelse af lokaliseret strålebehandling for at lindre ekstramedullær leukæmi, hvor der ikke er behov for udvaskning.
• Deltagere, der har fået kemoterapi inden for 2 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) fra den sidste dosis kemoterapi, før de gik ind i undersøgelsen, eller dem, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af midler, der er administreret mere end 2 uger tidligere. Hydroxyurea er tilladt pr. behandlende investigator. IT-kemoterapiprofylakse er tilladt.
• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler, med undtagelse af topiske eller oftalmologiske terapier for mild graft versus værtssygdom, som er tilladt.
• Deltagere med kendt CNS leukæmi involvering bør udelukkes fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, som ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger.
• Personer med andre aktive maligne sygdomme, der kræver samtidig kemoterapi, er ikke berettigede. Hormonbehandling er tilladt.
• Forsøgspersonen har en kendt mave-tarmlidelse, som efter den behandlende investigator er bekymret for malabsorption af oral medicin.
• Forsøgspersonen er ikke i stand til at sluge piller.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav. Patienter med aktuel eller historie med NYHA klasse III eller IV hjertesygdom, myokardieinfarkt med de seneste 6 måneder eller ustabil arytmi vil ikke være berettiget til undersøgelse.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi Merestinib og LY2874455 har potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med Merestinib og LY2874455, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med Merestinib og LY2874455.
• HIV-positive deltagere på antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med Merestinib og LY2874455. Derudover har disse deltagere øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi. Passende undersøgelser vil blive udført hos deltagere, der modtager antiretroviral kombinationsterapi, når det er indiceret.
• Forsøgspersoner med QTcF-interval på ≥ 450 ms, hvis mænd og ≥ 470 ms, hvis kvinder følger efter eller med andre faktorer øger risikoen for QT-forlængelse eller arytmiske hændelser (f.eks. hjertesvigt, hypokaliæmi, familiehistorie med langt QT-intervalsyndrom) ved screening. Emner med bundtgrenblok bør gennemgås af Medical Monitor for potentiel inklusion.
• Forsøgspersoner med kendt aktiv HBV eller HCV (kan ikke have en forhøjet virusmængde af HBV eller HCV, hvis kendt historie) er udelukket