Połączenie Merestinibu i LY2874455 dla pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie ostrą białaczką szpikową

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć patologicznie potwierdzoną nawrotową lub oporną na leczenie ostrą białaczkę szpikową (AML) lub wtórną AML zgodnie z kryteriami IWG [40].

  • Dla pacjentów z nawrotową AML: dowody na ≥ 5% blastów w szpiku kostnym lub rozwój choroby pozaszpikowej, u których nawrót następuje po:

    • Allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych, lub
    • Minimum jeden cykl standardowej chemioterapii cytotoksycznej lub dwa cykle dowolnej terapii opartej na środkach hipometylujących
  • W przypadku pacjentów z oporną na leczenie AML: co najmniej 2 wcześniejsze schematy indukujące (przykład: pacjenci, którzy otrzymują 7+3, a następnie 5+2 liczą się jako jeden schemat indukcyjny) lub co najmniej dwa cykle jakiejkolwiek terapii opartej na środkach hipometylujących.
  • Pacjenci z wtórną AML: nieleczoną wtórną AML, muszą być wcześniej leczeni z powodu zespołu mielodysplastycznego (MDS) lub nowotworów mieloproliferacyjnych (MPN) lub zespołu nakładania się MDS/MPN (MDS/MPN).
• Brak ograniczeń co do liczby wcześniejszych terapii.
• Uznaje się, że pacjenci mają nieskuteczne dostępne terapie lub nie kwalifikują się lub nie są zainteresowani intensywną chemioterapią, w tym allogenicznym przeszczepem hematopoetycznych komórek macierzystych.
• Pacjenci z allogenicznym przeszczepem komórek macierzystych w wywiadzie kwalifikują się do udziału w badaniu, pod warunkiem że przeszczep miał miejsce > 100 dni przed włączeniem do badania. U pacjentów nie może występować czynna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi inna niż zajęcie skóry stopnia 1.
• Wiek 18 lat i więcej.
• Stan sprawności ECOG ≤2 (patrz Załącznik A).

• Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • Stężenie bilirubiny bezpośredniej w granicach ≤ 1,5-krotności ustalonej w placówce górnej granicy normy (GGN). W przypadku pacjentów ze stwierdzonym zespołem Gilberta lub jeśli uważa się, że podwyższenie jest związane z białaczką, dopuszczalna jest granica ≤ 3,0-krotności ULN w placówce.
  • AspAT(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × ULN w placówce, o ile nie uważa się, że jest to związane z białaczką, dopuszcza się ≤5 x GGN.
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 2,0 x GGN
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie metody barierowej/metod hormonalnych od rozpoczęcia badania do czterech miesięcy po ostatniej dawce badanego leku. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego. Kobiety nie są uważane za zdolne do zajścia w ciążę, jeśli są w stanie po udanej sterylizacji chirurgicznej, w tym histerektomii, obustronnym podwiązaniu jajowodów lub obustronnym wycięciu jajników, lub jeśli są po menopauzie (brak miesiączki przez 12 kolejnych miesięcy, który nie jest następstwem wcześniejszej chemioterapii, -estrogeny, zahamowanie czynności jajników lub inna odwracalna przyczyna).
• Wpływ merestinibu i LY2874455 na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Wiadomo, że małocząsteczkowe inhibitory receptorów kinazy tyrozynowej mają działanie teratogenne. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Zdolność i chęć poddania się wymaganym biopsjom szpiku kostnego. Zdecydowanie zaleca się badania korelacyjne.

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, którzy przeszli radioterapię w ciągu ostatnich 2 tygodni, z wyjątkiem miejscowej radioterapii stosowanej w leczeniu białaczki pozaszpikowej, gdy nie jest wymagane wypłukiwanie.
• Uczestnicy, którzy przeszli chemioterapię w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) od ostatniej dawki chemioterapii przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 2 tygodnie wcześniej. Hydroksymocznik jest dozwolony na każdego prowadzącego badanie. Dozwolona jest profilaktyka chemioterapii IT.
• Uczestnicy, którzy otrzymują jakiekolwiek inne badane środki, z wyjątkiem miejscowych lub oftalmologicznych terapii łagodnej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi, które są dozwolone.
• Uczestnicy ze stwierdzonym zajęciem białaczki OUN powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na złe rokowanie i często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych.
• Osoby z innymi aktywnymi nowotworami złośliwymi, które wymagają równoczesnej chemioterapii, nie kwalifikują się. Dozwolona jest terapia hormonalna.
• Pacjent ma znane zaburzenie żołądkowo-jelitowe, które w opinii prowadzącego badanie dotyczy złego wchłaniania leków doustnych.
• Tester nie jest w stanie połykać pigułek.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania. Pacjenci z obecnie lub w przeszłości chorobą serca klasy III lub IV według NYHA, zawałem mięśnia sercowego trwającym w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub niestabilną arytmią nie będą kwalifikować się do badania.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ Merestinib i LY2874455 mają potencjalne działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki merestinibem i LY2874455, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona merestinibem i LY2874455.
• Uczestnicy HIV-pozytywni stosujący skojarzoną terapię przeciwretrowirusową nie kwalifikują się ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne z Merestinibem i LY2874455. Ponadto ci uczestnicy są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji podczas leczenia supresją szpiku kostnego. Odpowiednie badania zostaną podjęte u uczestników otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane.
• Pacjenci z odstępem QTcF ≥ 450 ms u mężczyzn i ≥ 470 ms u kobiet po zastosowaniu lub z innymi czynnikami zwiększającymi ryzyko wydłużenia odstępu QT lub zdarzeń arytmii (np. niewydolność serca, hipokaliemia, zespół długiego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym) podczas badań przesiewowych. Osoby z blokiem odnogi pęczka Hisa powinny zostać ocenione przez monitora medycznego pod kątem potencjalnego włączenia.
• Pacjenci ze znanym aktywnym HBV lub HCV (nie mogą mieć podwyższonego miana wirusa HBV lub HCV, jeśli znana jest historia) nie kwalifikują się