Combinação Merestinibe e LY2874455 para pacientes com leucemia mieloide aguda recidivante ou refratária

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter leucemia mielóide aguda (LMA) recidivante ou refratária patologicamente confirmada ou LMA secundária seguindo os critérios do IWG [40].

  • Para indivíduos com recidiva de LMA: evidência de ≥ 5% de blastos na medula óssea ou desenvolvimento de doença extramedular que recidivam após:

    • Transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas ou
    • Um mínimo de um ciclo de quimioterapia citotóxica padrão ou dois ciclos de qualquer terapia baseada em agente hipometilante
  • Para indivíduos com LMA refratária: um mínimo de 2 regimes de indução anteriores (exemplo: pacientes que recebem 7+3 seguido de 5+2 contariam como um regime de indução) ou um mínimo de dois ciclos de qualquer terapia baseada em agente hipometilante.
  • Para indivíduos com LMA secundária: LMA secundária não tratada, deve ter sido previamente tratada para síndrome mielodisplásica (MDS) ou neoplasias mieloproliferativas (MPN) ou síndrome de sobreposição MDS/MPN (MDS/MPN).
• Não há limite para o número de terapias anteriores.
• Considera-se que os pacientes falharam nas terapias disponíveis ou não são elegíveis ou não estão interessados ​​em quimioterapias intensivas, incluindo transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas.
• Pacientes com histórico de transplante alogênico de células-tronco são elegíveis para participação no estudo, desde que o transplante tenha ocorrido > 100 dias antes da inscrição no estudo. Os pacientes não devem ter doença ativa do enxerto contra o hospedeiro, exceto envolvimento cutâneo de grau 1.
• 18 anos ou mais.
• Status de desempenho ECOG ≤2 (consulte o Apêndice A).

• Os participantes devem ter funções normais de órgãos e medulas, conforme definido abaixo:

  • Bilirrubina direta dentro ≤ 1,5 vezes o limite superior normal institucional (LSN). Para pacientes com Síndrome de Gilbert conhecida, ou se acredita-se que a elevação esteja relacionada à leucemia, o limite de ≤ 3,0 vezes o LSN institucional é permitido.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × LSN institucional, a menos que se acredite estar relacionado à leucemia, então ≤ 5 x LSN é permitido.
  • Creatinina sérica ≤ 2,0 x LSN
• As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar o método de barreira/métodos hormonais desde o início do estudo até quatro meses após a última dose do medicamento do estudo. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem. As mulheres não são consideradas em idade fértil se estiverem em estado pós-esterilização cirúrgica bem-sucedida, incluindo histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral, ou se estiverem na pós-menopausa (ausência de menstruação por 12 meses consecutivos que não seja secundária a quimioterapia anterior, -estrogênios, supressão ovariana ou outra causa reversível).
• Os efeitos de Merestinib e LY2874455 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Os inibidores moleculares pequenos dos receptores da tirosina quinase são conhecidos por serem teratogênicos. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Capaz e disposto a se submeter às biópsias de medula óssea necessárias. Estudos correlativos são fortemente encorajados.

Critério de exclusão:

• Participantes que fizeram radioterapia dentro de 2 semanas, com exceção da radioterapia localizada para paliar a leucemia extramedular, onde não é necessário washout.
• Participantes que fizeram quimioterapia dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) desde a última dose de quimioterapia antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 2 semanas antes. A hidroxiureia é permitida por investigador de tratamento. A profilaxia quimioterápica IT é permitida.
• Participantes que estão recebendo quaisquer outros agentes em investigação, com exceção de terapias tópicas ou oftalmológicas para doença leve do enxerto contra o hospedeiro, que são permitidas.
• Os participantes com envolvimento conhecido de leucemia do SNC devem ser excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos.
• Indivíduos com outras malignidades ativas que requerem quimioterapia concomitante não são elegíveis. A terapia hormonal é permitida.
• O sujeito tem um distúrbio gastrointestinal conhecido que, na opinião do investigador responsável pelo tratamento, é relacionado à má absorção de medicamentos orais.
• O sujeito é incapaz de engolir comprimidos.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo. Pacientes com doença cardíaca atual ou histórica de classe III ou IV da NYHA, infarto do miocárdio nos últimos 6 meses ou arritmia instável não serão elegíveis para o estudo.
• Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque Merestinib e LY2874455 têm potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com Merestinib e LY2874455, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com Merestinib e LY2874455.
• Participantes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com Merestinib e LY2874455. Além disso, esses participantes correm maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula. Estudos apropriados serão realizados em participantes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado.
• Indivíduos com intervalo QTcF de ≥ 450 ms se homem e ≥ 470 ms se mulher seguindo ou com outros fatores aumentam o risco de prolongamento do intervalo QT ou eventos arrítmicos (p. insuficiência cardíaca, hipocalemia, história familiar de síndrome do intervalo QT longo) na triagem. Indivíduos com bloqueio de ramo devem ser analisados ​​pelo Monitor Médico para possível inclusão.
• Indivíduos com HBV ou HCV ativo conhecido (não podem ter uma carga viral elevada de HBV ou HCV se história conhecida) são inelegíveis