基于 Pembrolizumab 的治疗在既往治疗过的高级别神经内分泌癌中的应用

纳入标准：

1. 愿意并能够为试验提供书面知情同意书。
2. 在签署知情同意书之日至少年满 18 岁。

3. 患有经组织学证实的局部晚期或转移性高级别 (G3) 低分化神经内分泌癌 (NEC)。

   1. 包括未知原发性或任何肺外部位的小细胞和大细胞神经内分泌癌（以及分化不良的 NEC，未另行说明）
   2. 如果小细胞或大细胞组织学（同一患者可能同时存在腺癌和神经内分泌癌的组织学证据），则包括前列腺的神经内分泌前列腺癌（新发或治疗后出现）。
   3. 其他混合肿瘤，例如 如果高级别（小细胞或大细胞）NEC 成分占原始样本或后续活检样本的 50% 以上，则允许混合神经内分泌肿瘤 (MINENs) 与 NEC 加腺癌、鳞状细胞或腺泡细胞成分。

4. 在一线全身化疗期间或完成后取得进展。

   1. 对既往化疗方案的数量没有限制。
   2. 辅助化疗期间/之后的早期进展算作一线治疗。
5. 至少患有一种基于 RECIST 1.1 的可测量疾病。

6. 患者必须同意在基线时对原发性肿瘤或转移组织进行活检，并且必须有一个可以在可接受的临床风险下进行活检的病灶（由研究者判断）。

   1. 基线活检不成功的患者可能会进行额外的活检尝试（在相同或不同的部位，由研究者决定）。
   2. 对于原发灶完整且无转移部位可以安全活检的患者，原发灶的活检是可以接受的，但必须得到主要研究者的批准。
   3. 如果肿瘤难以接近和/或由于位置或其他因素，活检不被认为会产生特别高的程序风险，则可以省略基线肿瘤活检
7. 在东部合作肿瘤组 (ECOG) 绩效量表中的绩效状态为 0 或 1。
8. 预期寿命超过 3 个月。

9. 证明足够的器官功能，所有筛查实验室应在治疗开始后 14 天内进行。

   • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >=1,500 /微升 (mcL)
   • 血小板 >=100,000 / mcL
   • 血红蛋白 >= 9 g/dL 或 >=5.6 mmol/L，无输血或促红细胞生成素 (EPO) 依赖性（评估后 7 天内）
   • 血清肌酐或测量或计算的肌酐清除率 (CrCl)（应根据机构标准计算肌酐清除率。 对于肌酐水平 > 1.5 X 机构 ULN 的受试者，肾小球滤过率 (GFR) 也可用于代替肌酐或 CrCl =60 mL/min
   • 血清总胆红素
   • 天冬氨酸氨基转移酶（AST）/血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶（SGOT）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）/血清谷氨酸-丙酮酸转氨酶（SGPT）
   • 白蛋白 >2.5 克/分升
   • 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) 活化部分凝血活酶时间 (aPTT)
10. 有生育能力的女性受试者在接受首次研究药物治疗前 72 小时内的尿液或血清妊娠应为阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。

11. 有生育能力的女性受试者应愿意使用 2 种节育方法或进行手术绝育，或在研究过程中直至最后一次研究药物给药后 120 天内停止异性恋活动。 有生育能力的受试者是那些未经过手术绝育或未月经超过 1 年的受试者。

    • 男性受试者应同意从研究治疗的第一剂开始到最后一剂研究治疗后的 120 天内使用适当的避孕方法。
    • 注意：如果这是受试者通常的生活方式和首选的避孕措施，则禁欲是可以接受的。

排除标准：

1. 患有默克尔细胞癌、小细胞肺癌或肺大细胞 NEC

   • 排除中级神经内分泌肿瘤
   • 排除分化良好的 3 级神经内分泌肿瘤
   • 不具有小细胞或大细胞 NEC 形态的转移性高级别前列腺癌在前列腺活检中有局灶性神经内分泌分化的证据（例如，免疫组织化学染色阳性嗜铬粒蛋白）被排除在外，表型介于腺癌和小细胞之间的神经内分泌前列腺癌也被排除在外
   • 排除非典型和典型支气管类癌以及分化良好的 G1 和 G2 胃肠胰 (GEP) 神经内分泌肿瘤 (NET) (GEP NETs)。
2. 目前正在参与和接受研究治疗，或已参与研究药物的研究并接受研究治疗或在首次治疗后 4 周内使用研究设备。
3. 有免疫缺陷的诊断

4. 在第一次试验治疗前 7 天内接受全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗。

   - 生理剂量的类固醇（例如 =< 10 mg 泼尼松/天或等效物）是允许的

5. 具有已知的活动性结核杆菌 (TB) 病史。
6. 吉尔伯特病的病史或高度怀疑（安全磨合，仅限 B 部分）
7. 对派姆单抗或其任何赋形剂过敏。
8. 在研究第 1 天之前的 4 周内曾使用过抗癌单克隆抗体 (mAb) 或未从 4 周前服用药物引起的不良事件中恢复（即，≤ 1 级或基线）。
9. 记录在案的紫杉醇和伊立替康进展和/或不耐受/超敏反应（仅限 B 部分）

10. 在研究第 1 天前 2 周内接受过化疗、靶向小分子治疗或放射治疗或尚未康复（即，

    • 注意：患有 ≤ 2 级神经病变的受试者是该标准的例外，可能有资格参加研究。
    • 注意：如果受试者接受了大手术，他们必须在开始治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。
    • 允许同时进行生长抑素类似物治疗（用于控制激素过量），前提是患者已服用稳定剂量至少两个月并且已记录肿瘤进展
    • 允许神经内分泌前列腺癌患者继续雄激素剥夺疗法 (ADT)（在去势抵抗性前列腺癌 CRPC 的情况下）
11. 有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 例外情况包括皮肤基底细胞癌或已经过潜在治愈性治疗的皮肤鳞状细胞癌或原位宫颈癌。

12. 已知有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。 无症状疑似脑转移（或意义不明的小病灶）患者

    - 先前接受过脑转移治疗的受试者可以参加，前提是他们稳定（至少四个星期没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），他们没有新的或扩大的脑转移的证据（通过影像学确认）试验治疗首次剂量的 28 天），并且他们在试验治疗前至少 7 天未使用类固醇。 此例外不包括癌性脑膜炎，无论临床稳定性如何都被排除在外。

13. 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。

    - 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。

14. 有（非传染性）肺炎/间质性肺病病史需要类固醇或目前患有肺炎/间质性肺病。
15. 有需要全身治疗的活动性感染。
16. 有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据，这些异常可能会混淆试验结果，干扰受试者在整个试验期间的参与，或不符合受试者的最佳利益，在治疗研究者看来。
17. 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。
18. 从预筛查或筛查访视开始到最后一剂试验治疗后的 120 天，在试验的预计持续时间内怀孕或哺乳，或预期怀孕或生育孩子。
19. 先前接受过抗程序​​性死亡 1 (PD-1)、抗程序性死亡配体 1 (PD-L1) 或抗 PD-L2 药物的治疗。
20. 有人类免疫缺陷病毒 (HIV)（HIV 1/2 抗体）的已知病史。
21. 具有已知的活动性乙型肝炎病毒（例如，HBsAg 反应性）或丙型肝炎病毒 (HCV)（例如，检测到 HCV RNA [定性]）。
22. 在研究药物首次给药前 30 天内接受过活疫苗或减毒活疫苗。 允许使用灭活疫苗。