Pembrolizumab-basierte Therapie bei vorbehandelten hochgradigen neuroendokrinen Karzinomen

Einschlusskriterien:

1. Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie abzugeben.
2. Am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sein.

3. Haben Sie ein histologisch nachgewiesenes lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes hochgradiges (G3) schlecht differenziertes neuroendokrines Karzinom (NEC).

   1. Umfasst kleinzelliges und großzelliges neuroendokrines Karzinom unbekannter primärer oder extrapulmonaler Lokalisation (und schlecht differenzierte NEC, nicht anders angegeben)
   2. Umfasst neuroendokrinen Prostatakrebs (de novo oder behandlungsbedingt) der Prostata, wenn kleinzellige oder großzellige Histologie (histologische Anzeichen sowohl eines Adenokarzinoms als auch eines neuroendokrinen Karzinoms können bei demselben Patienten vorhanden sein).
   3. Andere Mischtumoren, z.B. Gemischte neuroendokrine Neoplasien (MINENs) mit NEC plus Adenokarzinom, Plattenepithel- oder Azinuszellkomponente sind zulässig, wenn die hochgradige (klein- oder großzellige) NEC-Komponente > 50 % der ursprünglichen Probe oder der nachfolgenden Biopsie ausmacht.

4. Fortschreiten während oder nach Abschluss der systemischen Erstlinien-Chemotherapie.

   1. Keine Begrenzung der Anzahl vorangegangener Chemotherapien.
   2. Eine frühe Progression unter/nach einer adjuvanten Chemotherapie gilt als Erstlinientherapie.
5. Haben Sie mindestens eine messbare Krankheit basierend auf RECIST 1.1.

6. Die Patienten müssen einer Biopsie des Primärtumors oder des metastasierten Gewebes zu Studienbeginn zustimmen, und es muss eine Läsion vorliegen, die mit einem akzeptablen klinischen Risiko (nach Einschätzung des Prüfarztes) biopsiert werden kann.

   1. Patienten mit erfolglosen Baseline-Biopsien können sich einem zusätzlichen Biopsieversuch unterziehen (an derselben oder einer anderen Stelle, bestimmt durch den Prüfarzt).
   2. Bei Patienten mit einer intakten primären Stelle und keiner metastatischen Stelle, die sicher biopsiert werden kann, ist eine Biopsie der primären Stelle akzeptabel, muss jedoch vom leitenden Prüfarzt genehmigt werden.
   3. Auf eine Baseline-Tumorbiopsie kann verzichtet werden, wenn der Tumor unzugänglich ist und/oder eine Biopsie aufgrund der Lokalisation oder anderer Faktoren nicht mit einem außergewöhnlich hohen Verfahrensrisiko verbunden ist
7. Einen Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der Leistungsskala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) haben.
8. Haben Sie eine Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten.

9. Nachweis einer angemessenen Organfunktion, alle Screening-Labore sollten innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden.

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500 / Mikroliter (mcL)
   • Blutplättchen >= 100.000 / μl
   • Hämoglobin >= 9 g/dl oder >= 5,6 mmol/l ohne Transfusion oder Erythropoietin (EPO)-Abhängigkeit (innerhalb von 7 Tagen nach Beurteilung)
   • Serum-Kreatinin ODER Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) (Kreatinin-Clearance sollte nach institutionellem Standard berechnet werden. Die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl = 60 ml/min für Patienten mit Kreatininspiegeln > 1,5 x ULN der Institution verwendet werden
   • Gesamtbilirubin im Serum
   • Aspartat-Aminotransferase (AST) / Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) und Alanin-Aminotransferase (ALT) / Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT)
   • Albumin >2,5 g/dl
   • International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT)
10. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.

11. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten. Personen im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten.

    • Männliche Probanden sollten damit einverstanden sein, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.
    • Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütung für das Subjekt ist.

Ausschlusskriterien:

1. Hat Merkelzellkarzinom, kleinzelliges Lungenkarzinom oder großzellige NEC der Lunge

   • Neuroendokrine Tumoren mittleren Grades sind ausgeschlossen
   • Ausgeschlossen sind gut differenzierte neuroendokrine Tumoren Grad 3
   • Metastasiertes hochgradiges Prostatakarzinom mit Nachweis einer fokalen neuroendokrinen Differenzierung in der Prostatabiopsie (z. B. positive Chromogranin-Färbung durch Immunhistochemie) ohne kleinzellige oder großzellige NEC-Morphologie sind ebenso ausgeschlossen wie neuroendokrine Prostatakarzinome mit einem Phänotyp zwischen Adenokarzinom und kleinzelligem
   • Atypische und typische Bronchialkarzinoide sowie gut differenzierte G1- und G2-gastroenteropankreatische (GEP) neuroendokrine Tumoren (NET) (GEP-NETs) sind ausgeschlossen.
2. Ist derzeit an einer Studie beteiligt und erhält eine Studientherapie oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis verwendet.
3. Hat eine Diagnose von Immunschwäche

4. Erhält innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie.

   - Physiologische Dosen von Steroiden (z. =< 10 mg Prednison/Tag oder Äquivalent) sind erlaubt

5. Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktivem Bacillus Tuberculosis (TB).
6. Vorgeschichte oder hoher Verdacht auf Gilbert-Krankheit (Sicherheits-Run-in, nur Teil B)
7. Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder einen der sonstigen Bestandteile.
8. Hatte einen vorherigen monoklonalen Anti-Krebs-Antikörper (mAb) innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 oder wer hat sich nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn) von unerwünschten Ereignissen aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden.
9. Dokumentiertes Fortschreiten von und/oder Unverträglichkeit/Überempfindlichkeit gegenüber Paclitaxel und Irinotecan (nur Teil B)

10. Hatte innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 eine vorherige Chemotherapie, zielgerichtete niedermolekulare Therapie oder Strahlentherapie oder hat sich nicht erholt (d. h.

    • Hinweis: Patienten mit einer Neuropathie ≤ Grad 2 bilden eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren.
    • Hinweis: Wenn der Proband eine größere Operation erhalten hat, muss er sich vor Beginn der Therapie angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
    • Eine gleichzeitige Therapie mit Somatostatin-Analoga ist erlaubt (zur Kontrolle eines Hormonüberschusses), vorausgesetzt, der Patient hat seit mindestens zwei Monaten eine stabile Dosis erhalten und eine Tumorprogression wurde dokumentiert
    • Fortführung der Androgenentzugstherapie (ADT) bei Patienten mit neuroendokrinem Prostatakrebs erlaubt (bei kastrationsresistentem Prostatakrebs, CRPC)
11. Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die potenziell kurativ therapiert wurden, oder In-situ-Zervixkarzinome.

12. Hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit asymptomatischem Verdacht auf Hirnmetastasen (oder kleine Läsionen unklarer Bedeutung)

    - Probanden mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), sie haben keine Hinweise auf neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen (bestätigt durch Bildgebung innerhalb 28 d der ersten Dosis der Testbehandlung) und sie verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Testbehandlung keine Steroide. Diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird.

13. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln).

    - Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung.

14. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis / interstitieller Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis / interstitielle Lungenerkrankung.
15. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
16. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
17. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
18. Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
19. Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-Programmed Death 1 (PD-1), Anti-Programmed Death Ligand 1 (PD-L1) oder Anti-PD-L2-Mittel erhalten.
20. Hat eine bekannte Vorgeschichte von Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 Antikörper).
21. Hat bekanntermaßen aktives Hepatitis-B-Virus (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).
22. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff oder einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten. Die Verabreichung von abgetöteten Impfstoffen ist erlaubt.