Pembrolizumab-baseret terapi ved tidligere behandlede højgradige neuroendokrine karcinomer

Inklusionskriterier:

1. Være villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke til retssagen.
2. Vær mindst 18 år gammel på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.

3. Har et histologisk dokumenteret lokalt fremskredent eller metastatisk højgradigt (G3) dårligt differentieret neuroendokrint karcinom (NEC).

   1. Inkluderer småcellet og storcellet neuroendokrint karcinom af ukendt primært eller et hvilket som helst ekstrapulmonært sted (og dårligt differentieret NEC, ikke andet specificeret)
   2. Omfatter neuroendokrin prostatacancer (de novo eller behandlingsfremkaldt) i prostata, hvis småcellet eller storcellet histologi (histologisk bevis for både adenokarcinom og neuroendokrint karcinom kan være til stede hos samme patient).
   3. Andre blandede tumorer, f.eks. blandede neuroendokrine neoplasmer (MINEN'er) med NEC plus adenocarcinom, pladecelle- eller acinarcellekomponent er tilladt, hvis den højgradige (små- eller storcellede) NEC-komponent omfatter >50 % af den oprindelige prøve eller efterfølgende biopsi.

4. Har udviklet sig under eller efter afslutning af førstelinjes systemisk kemoterapi.

   1. Ingen grænse for antallet af tidligere kemoterapibehandlinger.
   2. Tidlig progression på/efter adjuverende kemoterapi tæller som førstelinjebehandling.
5. Har mindst én målbar sygdom baseret på RECIST 1.1.

6. Patienterne skal acceptere at have en biopsi af primær tumor eller metastatisk væv ved baseline, og der skal være en læsion, der kan biopsieres med acceptabel klinisk risiko (som vurderet af investigator).

   1. Patienter med mislykkede baselinebiopsier kan gennemgå et yderligere biopsiforsøg (på samme eller et andet sted, bestemt af investigator).
   2. For patienter med et intakt primært og intet metastatisk sted, som sikkert kan biopsieres, er biopsi af det primære acceptabelt, men skal godkendes af den primære investigator.
   3. Baseline tumorbiopsi kan udelades, hvis tumoren er utilgængelig, og/eller en biopsi ikke menes at udgøre en usædvanlig høj proceduremæssig risiko på grund af placering eller andre faktorer
7. Har en præstationsstatus på 0 eller 1 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Scale.
8. Har en forventet levetid på mere end 3 måneder.

9. Demonstrer tilstrækkelig organfunktion, alle screeningslaboratorier bør udføres inden for 14 dage efter behandlingsstart.

   • Absolut neutrofiltal (ANC) >=1.500/mikroliter (mcL)
   • Blodplader >=100.000 / mcL
   • Hæmoglobin >= 9 g/dL eller >=5,6 mmol/L uden transfusion eller erythropoietin (EPO) afhængighed (inden for 7 dage efter vurdering)
   • Serumkreatinin ELLER Målt eller beregnet kreatininclearance (CrCl) (Kreatininclearance skal beregnes pr. institutionel standard. Glomerulær filtrationshastighed (GFR) kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl = 60 ml/min til forsøgsperson med kreatininniveauer > 1,5 X institutionel ULN
   • Serum total bilirubin
   • aspartat aminotransferase (AST) / serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase (SGOT) og alanin aminotransferase (ALT) / serum glutamin-pyrodruesyre transaminase (SGPT)
   • Albumin >2,5 g/dL
   • International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT) Activated Partial Thromboplastin Time (aPTT)
10. Kvinde i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditet inden for 72 timer før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.

11. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder bør være villige til at bruge 2 præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile, eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Personer i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år.

    • Mandlige forsøgspersoner bør acceptere at bruge en passende præventionsmetode, begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapi til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi.
    • Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for forsøgspersonen.

Ekskluderingskriterier:

1. Har Merkelcellekarcinom, småcellet lungekarcinom eller storcellet NEC i lunge

   • Intermediære neuroendokrine tumorer er udelukket
   • Veldifferentierede grad 3 neuroendokrine tumorer er udelukket
   • Metastatisk højgradigt prostatacarcinom med tegn på fokal neuroendokrin differentiering på prostatabiopsi (f.eks. positiv chromogranin-farvning ved immunhistokemi) uden småcellet eller storcellet NEC-morfologi er udelukket, ligesom neuroendokrine prostatacancer med fænotype-cellocarcinom mellem aden og lille cellocarcinom er udelukket.
   • Atypiske og typiske bronchiale carcinoider og veldifferentierede G1 og G2 gastroenteropancreatiske (GEP) neuroendokrine tumorer (NET) (GEP NETs) er udelukket.
2. Deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen.
3. Har diagnosen immundefekt

4. Modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling.

   - Fysiologiske doser af steroider (f.eks. =< 10 mg prednison/dag eller tilsvarende) er tilladt

5. Har en kendt historie med aktiv Bacillus Tuberkulose (TB).
6. Anamnese med eller høj mistanke om Gilberts sygdom (sikkerhedstilløb, kun del B)
7. Overfølsomhed over for pembrolizumab eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
8. Har tidligere haft et monoklonalt anti-cancer antistof (mAb) inden for 4 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere.
9. Dokumenteret progression af og/eller intolerance/overfølsomhed over for både paclitaxel og irinotecan (kun del B)

10. Har tidligere haft kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling inden for 2 uger før studiedag 1, eller som ikke er blevet rask (dvs.

    • Bemærk: Forsøgspersoner med ≤ grad 2 neuropati er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen.
    • Bemærk: Hvis forsøgspersonen har gennemgået en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt fra toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af behandlingen.
    • Samtidig behandling med somatostatinanalog er tilladt (til kontrol af hormonoverskud), forudsat at patienten har været på stabil dosis i mindst to måneder, og tumorprogression er blevet dokumenteret
    • Fortsættelse af androgendeprivationsterapi (ADT) tilladt for patienter med neuroendokrin prostatacancer (i forbindelse med kastrationsresistent prostatacancer, CRPC)
11. Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden eller pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling eller in situ livmoderhalskræft.

12. Har kendte aktive centralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Patienter med asymptomatisk mistanke om hjernemetastaser (eller små læsioner af usikker betydning)

    - Individer med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddiagnostik i mindst fire uger og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), de har ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser (bekræftet ved billeddiagnostik inden for 28 d af den første dosis af forsøgsbehandling), og de bruger ikke steroider i mindst 7 dage før forsøgsbehandling. Denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet.

13. Har aktiv autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler).

    - Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.

14. Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis/interstitiel lungesygdom.
15. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
16. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
17. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
18. Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
19. Har modtaget tidligere behandling med et anti-programmeret dødsfald 1 (PD-1), anti-programmeret dødsligand 1 (PD-L1) eller et anti-PD-L2-middel.
20. Har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).
21. Har kendt aktiv Hepatitis B-virus (f.eks. HBsAg-reaktiv) eller Hepatitis C-virus (HCV) (f.eks. er HCV RNA [kvalitativ] påvist).
22. Har modtaget en levende vaccine eller levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet. Administration af dræbte vacciner er tilladt.