Терапия на основе пембролизумаба при ранее леченных нейроэндокринных карциномах высокой степени злокачественности

Критерии включения:

1. Быть готовым и способным дать письменное информированное согласие на исследование.
2. Быть не моложе 18 лет на день подписания информированного согласия.

3. Имеют гистологически доказанную местно-распространенную или метастатическую низкодифференцированную нейроэндокринную карциному (НЭК) высокой степени злокачественности (G3).

   1. Включает мелкоклеточную и крупноклеточную нейроэндокринную карциному неизвестной первичной или любой внелегочной локализации (и низкодифференцированный НЭК, не уточненный иначе)
   2. Включает нейроэндокринный рак предстательной железы (de novo или возникающий при лечении) предстательной железы, если гистология мелкоклеточная или крупноклеточная (гистологические признаки как аденокарциномы, так и нейроэндокринной карциномы могут присутствовать у одного и того же пациента).
   3. Другие смешанные опухоли, напр. смешанные нейроэндокринные новообразования (MINEN) с НЭК плюс аденокарцинома, плоскоклеточный или ацинарно-клеточный компонент допускаются, если компонент НЭК высокой степени (мелкоклеточный или крупноклеточный) составляет >50% исходного образца или последующей биопсии.

4. Прогрессировали во время или после завершения системной химиотерапии первой линии.

   1. Нет ограничений на количество предшествующих режимов химиотерапии.
   2. Раннее прогрессирование на/после адъювантной химиотерапии считается терапией первой линии.
5. Наличие хотя бы одного поддающегося измерению заболевания на основании RECIST 1.1.

6. Пациенты должны согласиться на биопсию первичной опухоли или метастатической ткани на исходном уровне, и должно быть поражение, биопсия которого может быть выполнена с приемлемым клиническим риском (по оценке исследователя).

   1. Пациентам с неудачной исходной биопсией может быть проведена дополнительная попытка биопсии (в том же или другом месте, определяемом исследователем).
   2. Для пациентов с интактным первичным очагом и без метастатического очага, который может быть безопасно подвергнут биопсии, биопсия первичного очага приемлема, но должна быть одобрена главным исследователем.
   3. Базовую биопсию опухоли можно не проводить, если опухоль недоступна и/или считается, что биопсия не связана с исключительно высоким процедурным риском из-за местоположения или других факторов.
7. Иметь статус эффективности 0 или 1 по шкале эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG).
8. Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев.

9. Демонстрация адекватной функции органов, все скрининговые лабораторные исследования должны быть выполнены в течение 14 дней после начала лечения.

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >=1500/микролитр (мкл)
   • Тромбоциты >=100 000/мкл
   • Гемоглобин >= 9 г/дл или >=5,6 ммоль/л без трансфузии или зависимости от эритропоэтина (ЭПО) (в течение 7 дней после оценки)
   • Креатинин сыворотки ИЛИ Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (КК) (клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии со стандартом учреждения. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) также можно использовать вместо креатинина или CrCl = 60 мл/мин для пациентов с уровнем креатинина > 1,5 X ВГН учреждения.
   • Общий билирубин сыворотки
   • аспартатаминотрансфераза (АСТ) / сывороточная глутамин-оксалоуксусная трансаминаза (SGOT) и аланинаминотрансфераза (ALT) / сывороточная глутамин-пировиноградная трансаминаза (SGPT)
   • Альбумин > 2,5 г/дл
   • Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)
10. Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

11. Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата. Субъекты с детородным потенциалом — это те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение > 1 года.

    • Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, начиная с приема первой дозы исследуемого препарата и в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
    • Примечание: Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительные средства контрацепции для субъекта.

Критерий исключения:

1. Карцинома из клеток Меркеля, мелкоклеточная карцинома легкого или крупноклеточный НЭК легкого

   • Нейроэндокринные опухоли промежуточной степени исключены.
   • Исключаются высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли 3 степени.
   • Метастатическая карцинома предстательной железы высокой степени злокачественности с признаками фокальной нейроэндокринной дифференцировки при биопсии предстательной железы (например, положительное окрашивание хромогранином при иммуногистохимическом исследовании) без мелкоклеточной или крупноклеточной морфологии НЭК исключена, как и нейроэндокринный рак предстательной железы с фенотипом, промежуточным между аденокарциномой и мелкоклеточной опухолью.
   • Исключаются атипичные и типичные бронхиальные карциноиды и высокодифференцированные гастроэнтеропанкреатические (ГЭП) нейроэндокринные опухоли (НЭО) G1 и G2 (ГЭП-НЭО).
2. В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения.
3. Имеет диагноз иммунодефицита

4. Получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения.

   - физиологические дозы стероидов (например, =< 10 мг преднизолона/день или эквивалент) разрешены

5. Имеет известную историю активной бациллы туберкулеза (ТБ).
6. Болезнь Жильбера в анамнезе или высокие подозрения на нее (вводная информация о безопасности, только часть B)
7. Повышенная чувствительность к пембролизумабу или любому из его вспомогательных веществ.
8. Имели предшествующее противораковое моноклональное антитело (mAb) в течение 4 недель до дня 1 исследования или кто не восстановился (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого.
9. Задокументированное прогрессирование и/или непереносимость/гиперчувствительность как к паклитакселу, так и к иринотекану (только часть B)

10. Прошел предшествующую химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 2 недель до исследования День 1 или не выздоровел (т.е.

    • Примечание. Субъекты с невропатией ≤ степени 2 являются исключением из этого критерия и могут соответствовать требованиям для участия в исследовании.
    • Примечание: если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений, вызванных вмешательством, до начала терапии.
    • Разрешена одновременная терапия аналогами соматостатина (для контроля избытка гормонов) при условии, что пациент получает стабильную дозу в течение не менее двух месяцев и подтверждено прогрессирование опухоли.
    • Продолжение андрогендепривационной терапии (АДТ) разрешено больным нейроэндокринным раком предстательной железы (на фоне кастрационно-резистентного рака предстательной железы, КРРПЖ)
11. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключениями являются базально-клеточная карцинома кожи или плоскоклеточная карцинома кожи, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ.

12. Известны активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Пациенты с бессимптомным подозрением на метастазы в головной мозг (или небольшие поражения неопределенного значения)

    - Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования с помощью визуализации в течение как минимум четырех недель и какие-либо неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), у них нет признаков новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг (подтверждено с помощью визуализации в течение 28 дней после первой дозы пробного лечения), и они не принимают стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности.

13. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов).

    - Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.

14. Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит/интерстициальное заболевание легких, требующее стероидов, или имеет текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких.
15. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
16. имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя.
17. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
18. Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы пробного лечения.
19. Получал предшествующую терапию агентом против запрограммированной смерти 1 (PD-1), против лиганда запрограммированной смерти 1 (PD-L1) или против PD-L2.
20. Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2).
21. Имеет известный активный вирус гепатита B (например, реактивный HBsAg) или вирус гепатита C (HCV) (например, обнаружена РНК HCV [качественный]).
22. Получил живую вакцину или живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Допускается введение убитых вакцин.