Pembrolizumab-basert terapi ved tidligere behandlede høygradige nevroendokrine karsinomer

Inklusjonskriterier:

1. Være villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke til rettssaken.
2. Være minst 18 år på dagen for å signere informert samtykke.

3. Har et histologisk påvist lokalt avansert eller metastatisk høygradig (G3) dårlig differensiert nevroendokrint karsinom (NEC).

   1. Inkluderer småcellet og storcellet nevroendokrint karsinom av ukjent primært eller et hvilket som helst ekstrapulmonalt sted (og dårlig differensiert NEC, ikke spesifisert på annen måte)
   2. Inkluderer nevroendokrin prostatakreft (de novo eller behandlingsoppstått) i prostata dersom småcellet eller storcellet histologi (histologiske bevis på både adenokarsinom og nevroendokrint karsinom kan være tilstede hos samme pasient).
   3. Andre blandingssvulster, f.eks. blandede nevroendokrine neoplasmer (MINEN) med NEC pluss adenokarsinom, plateepitel eller acinarcellekomponent er tillatt hvis den høygradige (små- eller storcellede) NEC-komponenten omfatter >50 % av den opprinnelige prøven eller påfølgende biopsi.

4. Har fremgang under eller etter fullføring av førstelinjesystemisk kjemoterapi.

   1. Ingen begrensning på antall tidligere kjemoterapiregimer.
   2. Tidlig progresjon på/etter adjuvant kjemoterapi teller som førstelinjebehandling.
5. Ha minst én målbar sykdom basert på RECIST 1.1.

6. Pasienter må samtykke i å ta en biopsi av primærtumor eller metastatisk vev ved baseline, og det må være en lesjon som kan biopsieres med akseptabel klinisk risiko (som bedømt av etterforskeren).

   1. Pasienter med mislykkede baseline-biopsier kan gjennomgå et ekstra biopsiforsøk (på samme eller et annet sted, bestemt av etterforskeren).
   2. For pasienter med et intakt primært og ikke metastatisk sted som trygt kan biopsieres, er biopsi av primæren akseptabelt, men må godkjennes av hovedutforskeren.
   3. Baseline tumorbiopsi kan utelates hvis svulsten er utilgjengelig og/eller en biopsi ikke antas å utgjøre eksepsjonelt høy prosedyrerisiko på grunn av plassering eller andre faktorer
7. Ha en ytelsesstatus på 0 eller 1 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Scale.
8. Ha en forventet levetid på mer enn 3 måneder.

9. Vis tilstrekkelig organfunksjon, alle screeninglaboratorier bør utføres innen 14 dager etter behandlingsstart.

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) >=1500 /mikroliter (mcL)
   • Blodplater >=100 000 / mcL
   • Hemoglobin >= 9 g/dL eller >=5,6 mmol/L uten transfusjon eller erytropoietin (EPO)-avhengighet (innen 7 dager etter vurdering)
   • Serumkreatinin ELLER Målt eller beregnet kreatininclearance (CrCl) (Kreatininclearance skal beregnes per institusjonell standard. Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) kan også brukes i stedet for kreatinin eller CrCl = 60 ml/min for personer med kreatininnivåer > 1,5 X institusjonell ULN
   • Serum totalt bilirubin
   • aspartataminotransferase (AST)/serumglutamin-oksaloeddiksyretransaminase (SGOT) og alaninaminotransferase (ALT)/serumglutamin-pyrodruesyretransaminase (SGPT)
   • Albumin >2,5 g/dL
   • International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT) Activated Partial Thromboplastin Time (aPTT)
10. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder bør ha en negativ urin- eller serumgraviditet innen 72 timer før de får den første dosen med studiemedisin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.

11. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder bør være villige til å bruke 2 metoder for prevensjon eller være kirurgisk sterile, eller avstå fra heteroseksuell aktivitet i løpet av studien i 120 dager etter siste dose med studiemedisin. Fertile personer er de som ikke har blitt kirurgisk sterilisert eller ikke har vært fri for menstruasjon i > 1 år.

    • Mannlige forsøkspersoner bør samtykke i å bruke en adekvat prevensjonsmetode fra den første dosen av studieterapien til 120 dager etter den siste dosen av studieterapien.
    • Merk: Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er den vanlige livsstilen og foretrukket prevensjon for forsøkspersonen.

Ekskluderingskriterier:

1. Har Merkelcellekarsinom, småcellet lungekarsinom eller storcellet NEC i lunge

   • Nevroendokrine svulster av middels grad er ekskludert
   • Godt differensierte nevroendokrine svulster av grad 3 er ekskludert
   • Metastatisk høygradig prostatakarsinom med tegn på fokal nevroendokrin differensiering på prostatabiopsi (f.eks. positiv kromograninfarging ved immunhistokjemi) uten småcellet eller storcellet NEC-morfologi er ekskludert, og det samme er nevroendokrine prostatakreft med fenotype-mellomcellekarsinom og småcellokarsinom mellom aden.
   • Atypiske og typiske bronkiale karsinoider og godt differensierte G1 og G2 gastroenteropankreatiske (GEP) nevroendokrine svulster (NET) (GEP NETs) er ekskludert.
2. Deltar for tiden og mottar studieterapi eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel og mottatt studieterapi eller brukt et undersøkelsesapparat innen 4 uker etter første behandlingsdose.
3. Har diagnosen immunsvikt

4. Får systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av prøvebehandlingen.

   - Fysiologiske doser av steroider (f.eks. =< 10 mg prednison/dag eller tilsvarende) er tillatt

5. Har en kjent historie med aktiv Bacillus Tuberculosis (TB).
6. Anamnese med eller høy mistanke om Gilberts sykdom (sikkerhetsinnkjøring, kun del B)
7. Overfølsomhet overfor pembrolizumab eller noen av dets hjelpestoffer.
8. Har tidligere hatt et monoklonalt anti-kreft antistoff (mAb) innen 4 uker før studiedag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere.
9. Dokumentert progresjon på og/eller intoleranse/overfølsomhet overfor både paklitaksel og irinotekan (kun del B)

10. Har tidligere hatt kjemoterapi, målrettet småmolekylær terapi eller strålebehandling innen 2 uker før studiedag 1 eller som ikke har blitt frisk (dvs.

    • Merk: Forsøkspersoner med ≤ grad 2 nevropati er et unntak fra dette kriteriet og kan kvalifisere for studien.
    • Merk: Hvis pasienten gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før behandlingen startet.
    • Samtidig behandling med somatostatinanalog er tillatt (for kontroll av hormonoverskudd) forutsatt at pasienten har vært på stabil dose i minst to måneder og tumorprogresjon er dokumentert
    • Fortsettelse av androgen deprivasjonsterapi (ADT) tillatt for pasienter med nevroendokrin prostatakreft (i setting av kastrasjonsresistent prostatakreft, CRPC)
11. Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling. Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden eller plateepitelkarsinom i huden som har gjennomgått potensielt kurativ behandling eller in situ livmorhalskreft.

12. Har kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Pasienter med asymptomatiske mistenkte hjernemetastaser (eller små lesjoner av usikker betydning)

    - Personer med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (uten tegn på progresjon ved bildediagnostikk i minst fire uker og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline), de har ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser (bekreftet ved bildediagnostikk innen 28 dager av den første dosen av prøvebehandlingen), og de bruker ikke steroider på minst 7 dager før prøvebehandlingen. Dette unntaket inkluderer ikke karsinomatøs meningitt, som er utelukket uavhengig av klinisk stabilitet.

13. Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler).

    - Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling.

14. Har en historie med (ikke-smittsom) pneumonitt/interstitiell lungesykdom som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt/interstitiell lungesykdom.
15. Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
16. har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele prøveperioden, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
17. Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
18. Er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av forsøket, og starter med forhåndsscreeningen eller screeningbesøket til 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen.
19. Har mottatt tidligere behandling med et anti-Programmert Death 1 (PD-1), anti-Programmed Death Ligand 1 (PD-L1), eller et anti-PD-L2 middel.
20. Har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).
21. Har kjent aktivt hepatitt B-virus (f.eks. HBsAg-reaktivt) eller hepatitt C-virus (HCV) (f.eks. HCV RNA [kvalitativ] er påvist).
22. Har mottatt en levende vaksine eller levende svekket vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Administrering av drepte vaksiner er tillatt.