Pembrolizumab-baserad terapi vid tidigare behandlade höggradiga neuroendokrina karcinom

Inklusionskriterier:

1. Var villig och kapabel att ge skriftligt informerat samtycke till rättegången.
2. Var minst 18 år gammal på dagen för undertecknande av informerat samtycke.

3. Har ett histologiskt bevisat lokalt avancerat eller metastaserande höggradigt (G3) dåligt differentierat neuroendokrint karcinom (NEC).

   1. Inkluderar småcelligt och storcelligt neuroendokrint karcinom av okänt primärt eller extrapulmonellt ställe (och dåligt differentierad NEC, ej specificerat på annat sätt)
   2. Inkluderar neuroendokrin prostatacancer (de novo eller behandlingsuppkommande) i prostata om småcellig eller storcellig histologi (histologiska bevis på både adenokarcinom och neuroendokrina karcinom kan finnas hos samma patient).
   3. Andra blandtumörer, t.ex. blandade neuroendokrina neoplasmer (MINEN) med NEC plus adenokarcinom, skivepitel eller acinär cellkomponent är tillåtna om den höggradiga (små eller storcelliga) NEC-komponenten utgör >50 % av det ursprungliga provet eller efterföljande biopsi.

4. Har utvecklats under eller efter avslutad första linjens systemisk kemoterapi.

   1. Ingen gräns för antalet tidigare kemoterapikurer.
   2. Tidig progression på/efter adjuvant kemoterapi räknas som förstahandsbehandling.
5. Ha minst en mätbar sjukdom baserat på RECIST 1.1.

6. Patienterna måste gå med på att ta en biopsi av primärtumör eller metastaserad vävnad vid baslinjen, och det måste finnas en lesion som kan biopsieras med acceptabel klinisk risk (enligt utredarens bedömning).

   1. Patienter med misslyckade baslinjebiopsier kan genomgå ytterligare ett biopsiförsök (på samma eller en annan plats, bestämt av utredaren).
   2. För patienter med ett intakt primärt och inget metastaserande ställe som säkert kan biopsieras, är biopsi av det primära acceptabelt, men måste godkännas av huvudutredaren.
   3. Baslinjetumörbiopsi kan utelämnas om tumören är otillgänglig och/eller en biopsi inte anses innebära exceptionellt hög procedurrisk på grund av lokalisering eller andra faktorer
7. Ha en prestationsstatus på 0 eller 1 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Scale.
8. Ha en förväntad livslängd på mer än 3 månader.

9. Visa adekvat organfunktion, alla screeninglabb bör utföras inom 14 dagar efter behandlingsstart.

   • Absolut neutrofilantal (ANC) >=1 500/mikroliter (mcL)
   • Blodplättar >=100 000 / mcL
   • Hemoglobin >= 9 g/dL eller >=5,6 mmol/L utan transfusion eller erytropoietin (EPO) beroende (inom 7 dagar efter bedömning)
   • Serumkreatinin ELLER Uppmätt eller beräknat kreatininclearance (CrCl) (Kreatininclearance bör beräknas enligt institutionell standard. Glomerulär filtrationshastighet (GFR) kan också användas i stället för kreatinin eller CrCl =60 ml/min för patient med kreatininnivåer > 1,5 X institutionell ULN
   • Serum totalt bilirubin
   • aspartataminotransferas (AST)/serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas (SGOT) och alaninaminotransferas (ALT)/serumglutamin-pyrodruvtransaminas (SGPT)
   • Albumin >2,5 g/dL
   • Internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombintid (PT) aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT)
10. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder bör ha en negativ urin- eller serumgraviditet inom 72 timmar innan de får den första dosen av studieläkemedlet. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.

11. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder bör vara villiga att använda 2 metoder för preventivmedel eller vara kirurgiskt sterila, eller avstå från heterosexuell aktivitet under studiens gång i 120 dagar efter den sista dosen av studiemedicinering. Fertila personer är de som inte har steriliserats kirurgiskt eller inte varit fria från mens i > 1 år.

    • Manliga försökspersoner bör gå med på att använda en adekvat preventivmetod från och med den första dosen av studieterapin till och med 120 dagar efter den sista dosen av studieterapin.
    • Obs: Avhållsamhet är acceptabelt om detta är den vanliga livsstilen och föredragna preventivmedel för patienten.

Exklusions kriterier:

1. Har Merkelcellscancer, småcellig lungkarcinom eller storcellig NEC i lungan

   • Neuroendokrina tumörer av mellanklass är uteslutna
   • Väl differentierade neuroendokrina tumörer av grad 3 är uteslutna
   • Metastaserande höggradigt prostatakarcinom med tecken på fokal neuroendokrin differentiering på prostatabiopsi (t.ex. positiv kromograninfärgning genom immunhistokemi) utan småcellig eller storcellig NEC-morfologi är uteslutna, liksom neuroendokrina prostatacancer med fenotyp mellan cellokarcinom och små cellokarcinomer.
   • Atypiska och typiska bronkialkarcinoider och väldifferentierade G1 och G2 gastroenteropankreatiska (GEP) neuroendokrina tumörer (NET) (GEP NETs) är uteslutna.
2. Deltar för närvarande och får studieterapi eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel och fått studieterapi eller använt en prövningsapparat inom 4 veckor efter den första behandlingens dos.
3. Har diagnosen immunbrist

4. Får systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen.

   - Fysiologiska doser av steroider (t.ex. =< 10 mg prednison/dag eller motsvarande) är tillåtna

5. Har en känd historia av aktiv Bacillus Tuberculosis (TB).
6. Historik av eller hög misstanke om Gilberts sjukdom (säkerhetsinkörning, endast del B)
7. Överkänslighet mot pembrolizumab eller något av dess hjälpämnen.
8. Har tidigare haft en monoklonal anti-cancerantikropp (mAb) inom 4 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (d.v.s. ≤ grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare.
9. Dokumenterad progression av och/eller intolerans/överkänslighet mot både paklitaxel och irinotekan (endast del B)

10. Har tidigare genomgått kemoterapi, riktad behandling med små molekyler eller strålbehandling inom 2 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (d.v.s.

    • Obs: Försökspersoner med ≤ grad 2 neuropati är ett undantag från detta kriterium och kan kvalificera sig för studien.
    • Obs: Om patienten genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig adekvat från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan behandlingen påbörjas.
    • Samtidig behandling med somatostatinanalog är tillåten (för kontroll av hormonöverskott) förutsatt att patienten har varit på stabil dos i minst två månader och tumörprogression har dokumenterats
    • Fortsättning av androgendeprivationsterapi (ADT) tillåts för patienter med neuroendokrin prostatacancer (vid kastrationsresistent prostatacancer, CRPC)
11. Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling. Undantag inkluderar basalcellscancer i huden eller skivepitelcancer i huden som har genomgått potentiellt botande behandling eller in situ livmoderhalscancer.

12. Har kända metastaser från det aktiva centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit. Patienter med asymtomatiska misstänkta hjärnmetastaser (eller små lesioner av osäker betydelse)

    - Försökspersoner med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling i minst fyra veckor och eventuella neurologiska symtom har återgått till baslinjen), de har inga tecken på nya eller förstorande hjärnmetastaser (bekräftat genom bildbehandling inom 28 dagar av den första dosen av försöksbehandlingen), och de använder inte steroider på minst 7 dagar före försöksbehandlingen. Detta undantag inkluderar inte karcinomatös meningit, som är utesluten oavsett klinisk stabilitet.

13. Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel).

    - Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.

14. Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit/interstitiell lungsjukdom som krävde steroider eller har aktuell pneumonit/interstitiell lungsjukdom.
15. Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
16. har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa försökspersonens deltagande under hela prövningen, eller inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
17. Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
18. Är gravid eller ammar, eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av försöket, med början med förundersökningen eller screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen.
19. Har tidigare fått behandling med ett anti-Programmerad död 1 (PD-1), anti-Programmed Death Ligand 1 (PD-L1) eller anti-PD-L2 medel.
20. Har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2 antikroppar).
21. Har känt aktivt hepatit B-virus (t.ex. HBsAg-reaktivt) eller hepatit C-virus (HCV) (t.ex. HCV RNA [kvalitativt] detekteras).
22. Har fått ett levande vaccin eller levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Administrering av dödade vacciner är tillåten.