Terapie založená na pembrolizumabu u dříve léčených neuroendokrinních karcinomů vysokého stupně

Kritéria pro zařazení:

1. Buďte ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas se studiem.
2. Mít v den podpisu informovaného souhlasu alespoň 18 let.

3. Mít histologicky prokázaný lokálně pokročilý nebo metastatický high grade (G3) špatně diferencovaný neuroendokrinní karcinom (NEC).

   1. Zahrnuje malobuněčný a velkobuněčný neuroendokrinní karcinom neznámého primárního nebo jakéhokoli extrapulmonálního místa (a špatně diferencovaný NEC, jinak blíže neurčený)
   2. Zahrnuje neuroendokrinní karcinom prostaty (de novo nebo v důsledku léčby) prostaty, pokud je histologie malých buněk nebo velkých buněk (u stejného pacienta může být přítomen histologický průkaz adenokarcinomu i neuroendokrinního karcinomu).
   3. Jiné smíšené nádory, např. smíšené neuroendokrinní novotvary (MINEN) s NEC plus adenokarcinom, skvamózní nebo acinární buněčná složka jsou povoleny, pokud vysoce kvalitní (malá nebo velkobuněčná) složka NEC obsahuje >50 % původního vzorku nebo následné biopsie.

4. Progrese během nebo po dokončení první linie systémové chemoterapie.

   1. Bez omezení počtu předchozích režimů chemoterapie.
   2. Časná progrese na/po adjuvantní chemoterapii se počítá jako terapie první volby.
5. Mít alespoň jednu měřitelnou nemoc na základě RECIST 1.1.

6. Pacienti musí souhlasit s biopsií primárního nádoru nebo metastatické tkáně na začátku studie a musí existovat léze, kterou lze biopsii provést s přijatelným klinickým rizikem (podle posouzení zkoušejícího).

   1. Pacienti s neúspěšnými základními biopsiemi mohou podstoupit další pokus o biopsii (na stejném nebo jiném místě, které určí zkoušející).
   2. U pacientů s intaktním primárním místem bez metastáz, které lze bezpečně biopsii provést, je biopsie primárního orgánu přijatelná, ale musí být schválena hlavním zkoušejícím.
   3. Základní biopsii nádoru lze vynechat, pokud je nádor nepřístupný a/nebo se nepředpokládá, že by biopsie představovala výjimečně vysoké procedurální riziko kvůli umístění nebo jiným faktorům
7. Mít výkonnostní stav 0 nebo 1 na výkonnostní stupnici Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
8. Mít očekávanou délku života delší než 3 měsíce.

9. Prokázat adekvátní orgánovou funkci, všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny do 14 dnů od zahájení léčby.

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) >=1 500/mikrolitr (mcL)
   • Krevní destičky >=100 000/mcl
   • Hemoglobin >= 9 g/dl nebo >=5,6 mmol/l bez transfuze nebo závislosti na erytropoetinu (EPO) (do 7 dnů od posouzení)
   • Sérový kreatinin NEBO Naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (CrCl) (clearance kreatininu by měla být vypočtena podle institucionálního standardu. Glomerulární filtrační rychlost (GFR) lze také použít místo kreatininu nebo CrCl = 60 ml/min u subjektu s hladinami kreatininu > 1,5 x institucionální ULN
   • Celkový bilirubin v séru
   • aspartátaminotransferáza (AST)/sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT) a alaninaminotransferáza (ALT)/sérová glutamát-pyruviktransamináza (SGPT)
   • Albumin > 2,5 g/dl
   • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT)
10. Žena ve fertilním věku by měla mít negativní těhotenství v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.

11. Subjekty ve fertilním věku by měly být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studované medikace. Subjekty ve fertilním věku jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok.

    • Muži by měli souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie do 120 dnů po poslední dávce studované terapie.
    • Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt.

Kritéria vyloučení:

1. Má karcinom z Merkelových buněk, malobuněčný karcinom plic nebo velkobuněčný NEC plic

   • Neuroendokrinní tumory středního stupně jsou vyloučeny
   • Dobře diferencované neuroendokrinní nádory 3. stupně jsou vyloučeny
   • Metastatický karcinom prostaty vysokého stupně s průkazem fokální neuroendokrinní diferenciace při biopsii prostaty (např. pozitivní barvení chromograninem pomocí imunohistochemie) bez malobuněčné nebo velkobuněčné morfologie NEC jsou vyloučeny, stejně jako neuroendokrinní karcinomy prostaty s fenotypem středním mezi adenokarcinomem a malobuněčným
   • Atypické a typické bronchiální karcinoidy a dobře diferencované G1 a G2 gastroenteropankreatické (GEP) neuroendokrinní tumory (NET) (GEP NET) jsou vyloučeny.
2. V současné době se účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie s hodnoceným agens a podstoupil studijní terapii nebo použil hodnocené zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby.
3. Má diagnózu imunodeficience

4. Dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby.

   - Fyziologické dávky steroidů (např. =< 10 mg prednisonu/den nebo ekvivalent).

5. Má známou anamnézu aktivní Bacillus tuberkulózy (TB).
6. Anamnéza nebo vysoké podezření na Gilbertovu chorobu (bezpečnostní záběh, pouze část B)
7. Hypersenzitivita na pembrolizumab nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
8. Měl předchozí protirakovinnou monoklonální protilátku (mAb) během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ 1. stupeň nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených látkami podanými před více než 4 týdny.
9. Zdokumentovaná progrese a/nebo intolerance/hypersenzitivity na paclitaxel i irinotekan (pouze část B)

10. Měl předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radiační terapii během 2 týdnů před 1. dnem studie nebo se neuzdravil (tj.

    • Poznámka: Subjekty s neuropatií ≤ 2. stupně jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat do studie.
    • Poznámka: Pokud subjekt podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením terapie adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
    • Současná léčba analogy somatostatinu je povolena (pro kontrolu nadbytku hormonů) za předpokladu, že pacient byl na stabilní dávce po dobu alespoň dvou měsíců a byla zdokumentována progrese nádoru
    • Pokračování v androgenní deprivační terapii (ADT) povolené u pacientů s neuroendokrinním karcinomem prostaty (v podmínkách kastračně rezistentního karcinomu prostaty, CRPC)
11. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimkou je bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ karcinom děložního čípku.

12. Má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Pacienti s asymptomatickými suspektními metastázami v mozku (nebo malými lézemi nejistého významu)

    - Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň čtyř týdnů a jakékoli neurologické symptomy se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nových nebo zvětšujících se mozkových metastáz (potvrzeno zobrazením v rámci 28 d první dávky zkušební léčby) a neužívají steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou. Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu.

13. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv).

    - Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.

14. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo má současnou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění.
15. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
16. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
17. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
18. Je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo zplodení dětí během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii.
19. Absolvoval předchozí terapii anti-Programmed Death 1 (PD-1), Anti-Programmed Death Ligand 1 (PD-L1) nebo anti-PD-L2 agent.
20. Má známou anamnézu viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky).
21. Má známý aktivní virus hepatitidy B (např. HBsAg reaktivní) nebo virus hepatitidy C (HCV) (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní]).
22. Obdržel živou vakcínu nebo živou atenuovanou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Podání usmrcených vakcín je povoleno.