Terapia basada en pembrolizumab en carcinomas neuroendocrinos de alto grado tratados previamente

Criterios de inclusión:

1. Estar dispuesto y ser capaz de dar su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
2. Tener al menos 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado.

3. Tener un carcinoma neuroendocrino poco diferenciado (NEC) localmente avanzado o metastásico de alto grado (G3) probado histológicamente.

   1. Incluye carcinoma neuroendocrino de células pequeñas y de células grandes de origen primario desconocido o cualquier sitio extrapulmonar (y NEC pobremente diferenciado, no especificado de otra manera)
   2. Incluye el cáncer de próstata neuroendocrino (de novo o emergente del tratamiento) de próstata si la histología es de células pequeñas o de células grandes (la evidencia histológica de adenocarcinoma y carcinoma neuroendocrino puede estar presente en el mismo paciente).
   3. Otros tumores mixtos, p. Se permiten las neoplasias neuroendocrinas mixtas (MINEN) con NEC más adenocarcinoma, componente de células escamosas o acinares si el componente NEC de alto grado (células pequeñas o grandes) comprende >50 % de la muestra original o de la biopsia posterior.

4. Han progresado durante o después de completar la quimioterapia sistémica de primera línea.

   1. Sin límite en el número de regímenes de quimioterapia anteriores.
   2. La progresión temprana durante o después de la quimioterapia adyuvante cuenta como tratamiento de primera línea.
5. Tener al menos una enfermedad medible según RECIST 1.1.

6. Los pacientes deben estar de acuerdo en someterse a una biopsia del tumor primario o del tejido metastásico al inicio del estudio, y debe haber una lesión que pueda someterse a biopsia con un riesgo clínico aceptable (a juicio del investigador).

   1. Los pacientes con biopsias iniciales fallidas pueden someterse a un intento de biopsia adicional (en el mismo sitio o en uno diferente, según lo determine el investigador).
   2. Para los pacientes con un sitio primario intacto y sin metástasis en el que se pueda realizar una biopsia de manera segura, la biopsia del primario es aceptable, pero debe ser aprobada por el investigador principal.
   3. La biopsia tumoral inicial puede omitirse si el tumor es inaccesible y/o no se cree que una biopsia presente un riesgo de procedimiento excepcionalmente alto debido a la ubicación u otros factores
7. Tener un estado funcional de 0 o 1 en la escala de rendimiento del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG).
8. Tener una esperanza de vida superior a 3 meses.

9. Demostrar una función adecuada de los órganos, todas las pruebas de laboratorio deben realizarse dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento.

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >=1500 /microlitro (mcL)
   • Plaquetas >=100.000 / mcL
   • Hemoglobina >= 9 g/dl o >= 5,6 mmol/l sin transfusión o dependencia de eritropoyetina (EPO) (dentro de los 7 días de la evaluación)
   • Creatinina sérica O Aclaramiento de creatinina medido o calculado (CrCl) (El aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional. La tasa de filtración glomerular (TFG) también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl = 60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 X ULN institucional
   • Bilirrubina sérica total
   • aspartato aminotransferasa (AST)/transaminasa glutámico-oxalacética sérica (SGOT) y alanina aminotransferasa (ALT)/transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT)
   • Albúmina >2,5 g/dL
   • Relación internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT) Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT)
10. Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo de orina o suero negativo dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

11. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio. Los sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o que no han estado libres de la menstruación durante > 1 año.

    • Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado desde la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.
    • Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido por el sujeto.

Criterio de exclusión:

1. Tiene carcinoma de células de Merkel, carcinoma de pulmón de células pequeñas o NEC de pulmón de células grandes

   • Se excluyen los tumores neuroendocrinos de grado intermedio
   • Se excluyen los tumores neuroendocrinos bien diferenciados de grado 3
   • Se excluyen el carcinoma de próstata metastásico de alto grado con evidencia de diferenciación neuroendocrina focal en la biopsia de próstata (p. ej., tinción de cromogranina positiva por inmunohistoquímica) sin morfología NEC de células pequeñas o células grandes, al igual que los cánceres de próstata neuroendocrinos con fenotipo intermedio entre adenocarcinoma y células pequeñas.
   • Se excluyen los carcinoides bronquiales atípicos y típicos y los tumores neuroendocrinos (NET) gastroenteropancreáticos (GEP) G1 y G2 bien diferenciados (GEP NET).
2. Está participando actualmente y recibiendo terapia de estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió terapia de estudio o usó un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.
3. Tiene diagnóstico de inmunodeficiencia

4. Está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.

   - Dosis fisiológicas de esteroides (p. =< 10 mg de prednisona/día o equivalente) están permitidos

5. Tiene antecedentes conocidos de Bacillus Tuberculosis (TB) activa.
6. Antecedentes o alta sospecha de la enfermedad de Gilbert (proceso de seguridad, solo Parte B)
7. Hipersensibilidad a pembrolizumab o a alguno de sus excipientes.
8. Ha tenido un anticuerpo monoclonal (mAb) anticancerígeno previo dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes.
9. Progresión documentada y/o intolerancia/hipersensibilidad tanto a paclitaxel como a irinotecán (solo Parte B)

10. Ha recibido quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir,

    • Nota: Los sujetos con neuropatía de grado ≤ 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio.
    • Nota: si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia.
    • Se permite la terapia concomitante con análogos de somatostatina (para el control del exceso de hormonas) siempre que el paciente haya estado en una dosis estable durante al menos dos meses y se haya documentado la progresión del tumor.
    • Continuación de la terapia de privación de andrógenos (ADT) permitida para pacientes con cáncer de próstata neuroendocrino (en el contexto de cáncer de próstata resistente a la castración, CRPC)
11. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ.

12. Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Pacientes con sospecha de metástasis cerebrales asintomáticas (o pequeñas lesiones de significado incierto)

    - Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento (confirmado por imágenes dentro de 28 días de la primera dosis del tratamiento de prueba), y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa, que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.

13. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores).

    - La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.

14. Tiene antecedentes de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual.
15. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
16. Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
17. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
18. Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
19. Ha recibido terapia previa con un agente anti-Muerte Programada 1 (PD-1), anti-Ligando de Muerte Programada 1 (PD-L1) o agente anti-PD-L2.
20. Tiene antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2).
21. Tiene virus de hepatitis B activo conocido (p. ej., HBsAg reactivo) o virus de hepatitis C (VHC) (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]).
22. Ha recibido una vacuna viva o una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Se permite la administración de vacunas muertas.