Terapia baseada em pembrolizumabe em carcinomas neuroendócrinos de alto grau previamente tratados

Critério de inclusão:

1. Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento informado por escrito para o estudo.
2. Ter pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.

3. Tem um carcinoma neuroendócrino (NEC) pouco diferenciado, localmente avançado ou metastático de alto grau (G3) comprovado histologicamente.

   1. Inclui carcinoma neuroendócrino de células pequenas e grandes de sítio primário desconhecido ou qualquer sítio extrapulmonar (e NEC pouco diferenciado, não especificado de outra forma)
   2. Inclui câncer de próstata neuroendócrino (de novo ou emergente do tratamento) da próstata se histologia de células pequenas ou grandes (evidência histológica de adenocarcinoma e carcinoma neuroendócrino pode estar presente no mesmo paciente).
   3. Outros tumores mistos, e. neoplasias neuroendócrinas mistas (MINENs) com NEC mais adenocarcinoma, componente de células escamosas ou acinares são permitidas se o componente NEC de alto grau (células pequenas ou grandes) compreender >50% da amostra original ou biópsia subsequente.

4. Progrediram durante ou após a conclusão da quimioterapia sistêmica de primeira linha.

   1. Não há limite para o número de regimes de quimioterapia anteriores.
   2. A progressão precoce na/após a quimioterapia adjuvante conta como terapia de primeira linha.
5. Ter pelo menos uma doença mensurável com base no RECIST 1.1.

6. Os pacientes devem concordar em fazer uma biópsia do tumor primário ou tecido metastático no início do estudo, e deve haver uma lesão que possa ser biopsiada com risco clínico aceitável (conforme julgado pelo investigador).

   1. Os pacientes com biópsias iniciais malsucedidas podem ser submetidos a uma tentativa de biópsia adicional (no mesmo local ou em um local diferente, determinado pelo investigador).
   2. Para pacientes com um sítio primário intacto e nenhum local metastático que possa ser biopsiado com segurança, a biópsia do primário é aceitável, mas deve ser aprovada pelo investigador principal.
   3. A biópsia de linha de base do tumor pode ser omitida se o tumor for inacessível e/ou não se acredita que uma biópsia apresenta um risco de procedimento excepcionalmente alto devido à localização ou a outros fatores
7. Ter um status de desempenho de 0 ou 1 na escala de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
8. Ter uma expectativa de vida superior a 3 meses.

9. Demonstre a função adequada do órgão, todos os exames laboratoriais devem ser realizados dentro de 14 dias após o início do tratamento.

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >=1.500 /microlitro (mcL)
   • Plaquetas >=100.000 / mcL
   • Hemoglobina >= 9 g/dL ou >=5,6 mmol/L sem transfusão ou dependência de eritropoetina (EPO) (dentro de 7 dias da avaliação)
   • Creatinina sérica OU depuração de creatinina medida ou calculada (CrCl) (a depuração de creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional. A taxa de filtração glomerular (GFR) também pode ser usada no lugar da creatinina ou CrCl = 60 mL/min para indivíduos com níveis de creatinina > 1,5 X LSN institucional
   • Bilirrubina total sérica
   • aspartato aminotransferase (AST) / transaminase glutâmico-oxaloacética sérica (SGOT) e alanina aminotransferase (ALT) / transaminase glutâmico-pirúvica sérica (SGPT)
   • Albumina >2,5 g/dL
   • Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT) Tempo de Tromboplastina Parcial Ativado (aPTT)
10. Indivíduo do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter urina ou soro negativo para gravidez dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.

11. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis, ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo. Indivíduos com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 1 ano.

    • Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um método anticoncepcional adequado começando com a primeira dose da terapia em estudo até 120 dias após a última dose da terapia em estudo.
    • Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida do paciente.

Critério de exclusão:

1. Tem carcinoma de células de Merkel, carcinoma pulmonar de células pequenas ou NEC de células grandes do pulmão

   • Tumores neuroendócrinos de grau intermediário são excluídos
   • Tumores neuroendócrinos de Grau 3 bem diferenciados são excluídos
   • Carcinoma de próstata metastático de alto grau com evidência de diferenciação neuroendócrina focal na biópsia da próstata (por exemplo, coloração de cromogranina positiva por imuno-histoquímica) sem morfologia de células pequenas ou grandes células NEC são excluídos, assim como cânceres de próstata neuroendócrinos com fenótipo intermediário entre adenocarcinoma e células pequenas
   • Carcinoides brônquicos atípicos e típicos e tumores neuroendócrinos (TNE) gastroenteropancreáticos (GEP) G1 e G2 bem diferenciados (TNEs GEP) são excluídos.
2. Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento.
3. Tem diagnóstico de imunodeficiência

4. Está recebendo terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.

   - Doses fisiológicas de esteroides (p. =< 10 mg de prednisona/dia ou equivalente) são permitidos

5. Tem um histórico conhecido de Bacillus Tuberculosis (TB) ativo.
6. Histórico ou alta suspeita de doença de Gilbert (controvérsia de segurança, apenas Parte B)
7. Hipersensibilidade ao pembrolizumabe ou a qualquer um de seus excipientes.
8. Teve um anticorpo monoclonal anti-câncer anterior (mAb) dentro de 4 semanas antes do estudo Dia 1 ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.
9. Progressão documentada e/ou intolerância/hipersensibilidade tanto ao paclitaxel quanto ao irinotecano (somente Parte B)

10. Teve quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou terapia de radiação dentro de 2 semanas antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja,

    • Nota: Indivíduos com neuropatia ≤ Grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo.
    • Nota: Se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia.
    • A terapia concomitante com análogos de somatostatina é permitida (para controle do excesso hormonal), desde que o paciente esteja em dose estável por pelo menos dois meses e a progressão do tumor tenha sido documentada
    • A continuação da terapia de privação de androgênio (ADT) permitida para pacientes com câncer de próstata neuroendócrino (no cenário de câncer de próstata resistente à castração, CRPC)
11. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ.

12. Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Pacientes com suspeita de metástases cerebrais assintomáticas (ou pequenas lesões de significado incerto)

    - Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de metástases cerebrais novas ou em expansão (confirmado por imagem dentro de 28 d da primeira dose do tratamento experimental) e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental. Esta exceção não inclui a meningite carcinomatosa, que é excluída independentemente da estabilidade clínica.

13. Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras).

    - A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.

14. Tem um histórico de pneumonite/doença pulmonar intersticial (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia/doença pulmonar intersticial atual.
15. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
16. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
17. Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
18. Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
19. Recebeu terapia anterior com um agente anti-Morte Programada 1 (PD-1), anti-Morte Ligante Programada 1 (PD-L1) ou anti-PD-L2.
20. Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2).
21. Tem vírus da hepatite B ativo conhecido (por exemplo, HBsAg reativo) ou vírus da hepatite C (HCV) (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado).
22. Recebeu uma vacina viva ou vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo. A administração de vacinas mortas é permitida.