治療歴のある高悪性度神経内分泌癌におけるペムブロリズマブベースの治療

包含基準:

1. -試験のために書面によるインフォームドコンセントを提供する意思があり、それができる。
2. -インフォームドコンセントに署名する日に少なくとも18歳であること。

3. -組織学的に証明された局所進行性または転移性高悪性度（G3）の低分化神経内分泌がん（NEC）を持っています。

   1. 原発部位または肺外部位が不明な小細胞および大細胞神経内分泌がん（および低分化NEC、特に明記されていない）を含む
   2. 小細胞または大細胞の組織型の場合は、前立腺の神経内分泌前立腺がん (de novo または治療により出現) を含む (腺がんと神経内分泌がんの両方の組織学的証拠が同じ患者に存在する可能性がある)。
   3. その他の混合腫瘍。 高悪性度（小細胞または大細胞）NEC成分が元のサンプルまたはその後の生検の50％を超える場合、NECと腺癌、扁平上皮または腺房細胞成分を含む混合神経内分泌腫瘍（MINEN）が許可されます。

4. -一次全身化学療法中または完了後に進行した。

   1. 以前の化学療法レジメンの数に制限はありません。
   2. 補助化学療法中またはその後の早期進行は、第一選択療法としてカウントされます。
5. -RECIST 1.1に基づく測定可能な疾患が少なくとも1つある。

6. 患者は、ベースラインで原発腫瘍または転移組織の生検を受けることに同意する必要があり、許容可能な臨床リスクで生検できる病変が存在する必要があります (治験責任医師の判断による)。

   1. ベースラインの生検に失敗した患者は、追加の生検の試みを受ける場合があります (治験責任医師が決定した同じまたは別の部位で)。
   2. 安全に生検できる原発部位が無傷で転移部位がない患者の場合、原発部位の生検は許容されますが、主治医の承認が必要です。
   3. ベースラインの腫瘍生検は、腫瘍にアクセスできない場合、および/または生検が場所またはその他の要因により非常に高い処置リスクを示すとは考えられない場合、省略される場合があります
7. -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンス スケールでパフォーマンス ステータスが 0 または 1 である。
8. 平均余命が 3 か月以上あること。

9. 適切な臓器機能を実証します。すべてのスクリーニングラボは、治療開始から 14 日以内に実施する必要があります。

   • 絶対好中球数 (ANC) >=1,500 /マイクロリットル (mcL)
   • 血小板 >=100,000 / mcL
   • -輸血またはエリスロポエチン（EPO）依存のないヘモグロビン>= 9 g / dLまたは> = 5.6 mmol / L（評価から7日以内）
   • 血清クレアチニンまたは測定または計算されたクレアチニンクリアランス (CrCl) (クレアチニンクリアランスは施設の基準に従って計算する必要があります。 糸球体濾過率 (GFR) は、クレアチニンの代わりに使用することもできます。また、クレアチニン レベルが施設の ULN の 1.5 倍を超える場合は、CrCl = 60 mL/min を使用できます。
   • 血清総ビリルビン
   • アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) / 血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ (SGOT) およびアラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) / 血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ (SGPT)
   • アルブミン >2.5 g/dL
   • 国際正規化比 (INR) またはプロトロンビン時間 (PT) 活性化部分トロンボプラスチン時間 (aPTT)
10. -出産の可能性のある女性被験者は、試験薬の初回投与を受ける前の72時間以内に尿または血清妊娠が陰性でなければなりません。 尿検査が陽性または陰性と確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります。

11. 出産の可能性のある女性被験者は、2つの避妊方法を使用するか、外科的に無菌である必要があります。または、治験薬の最終投与から120日後まで、治験の過程で異性愛活動を控える必要があります。 出産の可能性のある対象は、外科的に不妊手術を受けていないか、または月経が1年以上ない人です。

    • 男性被験者は、試験療法の初回投与から開始し、試験療法の最終投与の120日後まで、適切な避妊方法を使用することに同意する必要があります。
    • 注: 禁欲は、これが通常のライフスタイルであり、対象者が好む避妊法である場合に許容されます。

除外基準:

1. メルケル細胞がん、小細胞肺がん、または肺の大細胞NECがある

   • 中等度の神経内分泌腫瘍は除外されます
   • 十分に分化したグレード 3 の神経内分泌腫瘍は除外されます
   • -前立腺生検で局所的な神経内分泌分化の証拠を伴う転移性高悪性度前立腺癌（例、免疫組織化学による陽性クロモグラニン染色） 小細胞または大細胞のNEC形態を伴わない神経内分泌前立腺癌は、腺癌と小細胞の中間の表現型を有する神経内分泌前立腺癌と同様に除外されます
   • 非定型および定型の気管支カルチノイド、および十分に分化した G1 および G2 胃腸膵臓 (GEP) 神経内分泌腫瘍 (NET) (GEP NET) は除外されます。
2. -現在参加して研究療法を受けているか、治験薬の研究に参加して研究療法を受けたか、最初の投与から4週間以内に治験機器を使用しました 治療の。
3. 免疫不全の診断を受けている

4. -試験治療の初回投与前7日以内に全身ステロイド療法またはその他の形態の免疫抑制療法を受けている。

   - ステロイドの生理学的用量 (例: =< 10 mg プレドニゾン/日または同等のもの) が許可されます

5. アクティブな結核菌 (TB) の既知の病歴があります。
6. -ギルバート病の病歴または疑いが強い（安全慣らし運転、パートBのみ）
7. ペムブロリズマブまたはその賦形剤に対する過敏症。
8. 1日目の研究の4週間前に以前の抗がんモノクローナル抗体（mAb）を持っていた、または4週間以上前に投与された薬剤による有害事象から回復していない（すなわち、グレード1以下またはベースラインで）。
9. -パクリタキセルとイリノテカンの両方に対する進行および/または不耐性/過敏症の文書化（パートBのみ）

10. -以前に化学療法、標的小分子療法、または放射線療法を受けたことがある 研究1日目の前の2週間以内、または回復していない人（すなわち、

    • 注: グレード 2 以下の神経障害を有する被験者は、この基準の例外であり、研究に適格である可能性があります。
    • 注: 被験者が大手術を受けた場合、治療開始前に介入による毒性および/または合併症から十分に回復している必要があります。
    • -ソマトスタチンアナログ療法の併用は許可されます（ホルモン過剰の制御のため） 患者が少なくとも2か月間安定した用量で投与され、腫瘍の進行が記録されている場合
    • 神経内分泌性前立腺がん患者（去勢抵抗性前立腺がん、CRPC）の患者には、アンドロゲン除去療法（ADT）の継続が許可されています。
11. -進行中または積極的な治療が必要な既知の追加の悪性腫瘍があります。 例外には、皮膚の基底細胞癌または治癒の可能性がある治療を受けた皮膚の扁平上皮癌、または上皮内子宮頸癌が含まれます。

12. -アクティブな中枢神経系（CNS）転移および/または癌性髄膜炎が知られています。 無症候性の脳転移が疑われる患者（または重要性が不明な小さな病変）

    -以前に治療された脳転移のある被験者は、安定していれば参加できます（少なくとも4週間の画像による進行の証拠がなく、神経学的症状はベースラインに戻っていません）、脳転移の新規または拡大の証拠はありません（試験治療の初回投与から 28 日間）、試験治療の少なくとも 7 日前からステロイドを使用していない。 この例外には、臨床的安定性に関係なく除外される癌性髄膜炎は含まれません。

13. -過去2年間に全身治療を必要とした活動性の自己免疫疾患があります（つまり、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬の使用による）。

    -補充療法（例えば、副腎または下垂体の機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法など）は、全身治療の形態とは見なされません。

14. -ステロイドを必要とする（非感染性）肺炎/間質性肺疾患の病歴があるか、現在肺炎/間質性肺疾患を患っています。
15. -全身療法を必要とする活動性感染症があります。
16. -試験の結果を混乱させる可能性のある状態、治療法、または検査室異常の履歴または現在の証拠を持っている、試験の全期間にわたって被験者の参加を妨げる、または参加する被験者の最善の利益にならない、担当研究者の意見では。
17. -治験の要件への協力を妨げる既知の精神障害または薬物乱用障害があります。
18. -妊娠中または授乳中、または妊娠または父親になることを期待している 試験の予測期間内に、事前スクリーニングまたはスクリーニングの訪問から始まり、試験治療の最後の投与の120日後まで。
19. -抗プログラム死1（PD-1）、抗プログラム死リガンド1（PD-L1）、または抗PD-L2剤による以前の治療を受けています。
20. ヒト免疫不全ウイルス (HIV) (HIV 1/2 抗体) の既知の病歴があります。
21. -既知のアクティブなB型肝炎ウイルス（例：HBsAg反応性）またはC型肝炎ウイルス（HCV）（例：HCV RNA [定性的]が検出されます）。
22. -治験薬の初回投与前30日以内に生ワクチンまたは弱毒生ワクチンを接種した。 不活化ワクチンの投与は許可されています。