Op pembrolizumab gebaseerde therapie bij eerder behandelde hoogwaardige neuro-endocriene carcinomen

Inclusiecriteria:

1. Bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voor het proces.
2. Minstens 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming.

3. Een histologisch bewezen lokaal gevorderd of gemetastaseerd hooggradig (G3) slecht gedifferentieerd neuro-endocrien carcinoom (NEC) hebben.

   1. Inclusief kleincellig en grootcellig neuro-endocrien carcinoom van onbekende primaire of extrapulmonale plaats (en slecht gedifferentieerde NEC, niet anders gespecificeerd)
   2. Omvat neuro-endocriene prostaatkanker (de novo of tijdens behandeling optredend) van de prostaat als kleincellige of grootcellige histologie (histologisch bewijs van zowel adenocarcinoom als neuro-endocrien carcinoom kan bij dezelfde patiënt aanwezig zijn).
   3. Andere gemengde tumoren, b.v. gemengde neuro-endocriene neoplasmata (MINEN's) met NEC plus adenocarcinoom, plaveiselcel- of acinaire celcomponent zijn toegestaan ​​als de hooggradige (klein- of grootcellige) NEC-component >50% van het oorspronkelijke monster of daaropvolgende biopsie omvat.

4. Zijn gevorderd tijdens of na voltooiing van eerstelijns systemische chemotherapie.

   1. Geen limiet aan het aantal eerdere chemotherapieregimes.
   2. Vroege progressie op/na adjuvante chemotherapie geldt als eerstelijnsbehandeling.
5. Ten minste één meetbare ziekte hebben op basis van RECIST 1.1.

6. Patiënten moeten akkoord gaan met een biopsie van de primaire tumor of metastatisch weefsel bij aanvang, en er moet een laesie zijn waarvan een biopsie kan worden genomen met een aanvaardbaar klinisch risico (zoals beoordeeld door de onderzoeker).

   1. Patiënten met onsuccesvolle basisbiopten kunnen een extra biopsiepoging ondergaan (op dezelfde of een andere plaats, bepaald door de onderzoeker).
   2. Voor patiënten met een intacte primaire tumor en zonder gemetastaseerde lokalisatie die veilig kan worden gebiopteerd, is biopsie van de primaire tumor aanvaardbaar, maar moet worden goedgekeurd door de hoofdonderzoeker.
   3. Baseline-tumorbiopsie kan worden weggelaten als de tumor niet toegankelijk is en/of wordt aangenomen dat een biopsie geen uitzonderlijk hoog procedureel risico inhoudt vanwege de locatie of andere factoren
7. Een prestatiestatus van 0 of 1 hebben op de prestatieschaal van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
8. Heb een levensverwachting van meer dan 3 maanden.

9. Demonstreer een adequate orgaanfunctie, alle screeningslaboratoria moeten binnen 14 dagen na aanvang van de behandeling worden uitgevoerd.

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >=1.500 /microliter (mcL)
   • Bloedplaatjes >=100.000 / mcL
   • Hemoglobine >= 9 g/dl of >=5,6 mmol/l zonder transfusie of afhankelijkheid van erytropoëtine (EPO) (binnen 7 dagen na beoordeling)
   • Serumcreatinine OF Gemeten of berekende creatinineklaring (CrCl) (De creatinineklaring moet worden berekend volgens de instellingsstandaard. Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl = 60 ml/min voor proefpersonen met creatininewaarden > 1,5 x institutionele ULN
   • Serum totaal bilirubine
   • aspartaataminotransferase (AST) / serumglutaminezuur-oxaalazijnzuurtransaminase (SGOT) en alanineaminotransferase (ALT) / serumglutamaatpyruvaattransaminase (SGPT)
   • Albumine >2,5 g/dL
   • Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT)
10. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd dienen een negatieve urine- of serumzwangerschap te hebben binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.

11. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om 2 anticonceptiemethoden te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn, of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende het onderzoek tot 120 dagen na de laatste dosis studiemedicatie. Onderwerpen die zwanger kunnen worden, zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet meer dan 1 jaar vrij zijn geweest van menstruatie.

    • Mannelijke proefpersonen dienen ermee in te stemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de eerste dosis van de studietherapie tot 120 dagen na de laatste dosis van de studietherapie.
    • Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl en geprefereerde anticonceptie is voor de proefpersoon.

Uitsluitingscriteria:

1. Merkelcelcarcinoom, kleincellig longcarcinoom of grootcellig NEC van de long heeft

   • Neuro-endocriene tumoren van gemiddelde graad zijn uitgesloten
   • Goed gedifferentieerde graad 3 neuro-endocriene tumoren zijn uitgesloten
   • Gemetastaseerd hoogwaardig prostaatcarcinoom met bewijs van focale neuro-endocriene differentiatie op prostaatbiopsie (bijv. positieve chromograninekleuring door immunohistochemie) zonder kleincellige of grootcellige NEC-morfologie zijn uitgesloten, evenals neuro-endocriene prostaatkankers met fenotype tussen adenocarcinoom en kleincellig
   • Atypische en typische bronchiale carcinoïden en goed gedifferentieerde G1 en G2 gastro-enteropancreatische (GEP) neuro-endocriene tumoren (NET) (GEP NET's) zijn uitgesloten.
2. Neemt momenteel deel aan en krijgt studietherapie of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksgeneesmiddel en heeft studietherapie ontvangen of een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken na de eerste dosis van de behandeling.
3. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie

4. Systemische therapie met corticosteroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie krijgt binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling.

   - Fysiologische doses steroïden (bijv. =< 10 mg prednison/dag of equivalent) zijn toegestaan

5. Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve Bacillus Tuberculosis (tbc).
6. Geschiedenis van of sterk vermoeden van de ziekte van Gilbert (veiligheidsinloop, alleen deel B)
7. Overgevoeligheid voor pembrolizumab of een van de hulpstoffen.
8. Heeft eerder een monoklonaal antilichaam (mAb) tegen kanker gehad binnen 4 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend.
9. Gedocumenteerde progressie op en/of intolerantie/overgevoeligheid voor zowel paclitaxel als irinotecan (alleen deel B)

10. Heeft eerder chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of bestraling gehad binnen 2 weken voorafgaand aan studiedag 1 of is niet hersteld (d.w.z.

    • Opmerking: proefpersonen met ≤ graad 2 neuropathie vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek.
    • Opmerking: als de proefpersoon een grote operatie heeft ondergaan, moet hij voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen.
    • Gelijktijdige therapie met somatostatine-analogen is toegestaan ​​(voor controle van de hormoonovermaat) op voorwaarde dat de patiënt gedurende ten minste twee maanden een stabiele dosis heeft gekregen en de tumorprogressie is gedocumenteerd
    • Voortzetting van androgeendeprivatietherapie (ADT) toegestaan ​​voor patiënten met neuro-endocriene prostaatkanker (in de setting van castratieresistente prostaatkanker, CRPC)
11. Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid of plaveiselcelcarcinoom van de huid dat een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan of in situ baarmoederhalskanker.

12. Heeft bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Patiënten met asymptomatische vermoedelijke hersenmetastasen (of kleine laesies van onzekere betekenis)

    - Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste vier weken en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd tot baseline), ze geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote hersenmetastasen (bevestigd door beeldvorming binnen 28 d van de eerste dosis van de proefbehandeling), en ze gebruiken geen steroïden gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling. Deze uitzondering omvat geen carcinomateuze meningitis, die wordt uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit.

13. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva).

    - Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.

14. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis/interstitiële longziekte waarvoor steroïden nodig waren of heeft een huidige pneumonitis/interstitiële longziekte.
15. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
16. Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
17. Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
18. Zwanger is of borstvoeding geeft, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
19. Is eerder behandeld met een anti-Programmed Death 1 (PD-1), anti-Programmed Death Ligand 1 (PD-L1) of anti-PD-L2-middel.
20. Heeft een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen).
21. Heeft een bekend actief hepatitis B-virus (bijv. HBsAg-reactief) of hepatitis C-virus (HCV) (bijv. HCV-RNA [kwalitatief] is gedetecteerd).
22. Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin of een levend verzwakt vaccin gekregen. Toediening van gedode vaccins is toegestaan.