Pembrolitsumabipohjainen hoito aiemmin hoidetuissa korkea-asteisissa neuroendokriinisissa karsinoomissa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ole valmis ja pysty antamaan kirjallinen tietoinen suostumus oikeudenkäyntiä varten.
2. Ole vähintään 18-vuotias tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä.

3. Sinulla on histologisesti todistettu paikallisesti edennyt tai metastaattinen korkealaatuinen (G3) huonosti erilaistunut neuroendokriininen syöpä (NEC).

   1. Sisältää pienisoluisen ja suursoluisen neuroendokriinisen karsinooman, jolla on tuntematon primaarinen tai mikä tahansa keuhkojen ulkopuolinen syöpä (ja huonosti erilaistunut NEC, ei toisin määritelty)
   2. Sisältää eturauhasen neuroendokriinisen eturauhassyövän (de novo tai hoitoon alkava), jos pienisoluinen tai suurisoluinen histologia (samalla potilaalla saattaa olla histologisia todisteita sekä adenokarsinoomasta että neuroendokriinisestä karsinoomasta).
   3. Muut sekakasvaimet, esim. seka neuroendokriiniset kasvaimet (MINEN), joissa on NEC sekä adenokarsinooma, levyepiteeli- tai akinaarinen solukomponentti, ovat sallittuja, jos korkealaatuinen (pieni- tai suurisoluinen) NEC-komponentti käsittää > 50 % alkuperäisestä näytteestä tai myöhemmästä biopsiasta.

4. ovat edenneet ensimmäisen linjan systeemisen kemoterapian aikana tai sen jälkeen.

   1. Aikaisempien kemoterapiahoitojen lukumäärää ei ole rajoitettu.
   2. Varhainen eteneminen adjuvanttikemoterapiassa tai sen jälkeen lasketaan ensilinjan hoidoksi.
5. Sinulla on vähintään yksi mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n perusteella.

6. Potilaiden on suostuttava ottamaan biopsia primaarisesta kasvaimesta tai metastasoituneesta kudoksesta lähtötilanteessa, ja siinä on oltava leesio, josta voidaan ottaa biopsia hyväksyttävällä kliinisellä riskillä (tutkijan arvioiden mukaan).

   1. Potilaille, joiden lähtötilanteen biopsiat eivät ole onnistuneet, voidaan tehdä uusi biopsiayritys (samassa tai eri paikassa, tutkijan määrittämänä).
   2. Potilaille, joilla on ehjä primaarinen ja ei metastaattista kohtaa, josta voidaan ottaa turvallisesti biopsia, primaarisen biopsia on hyväksyttävä, mutta päätutkijan on hyväksyttävä se.
   3. Perustason kasvainbiopsia voidaan jättää tekemättä, jos kasvaimeen ei päästä käsiksi ja/tai biopsian ei uskota aiheuttavan poikkeuksellisen suurta toimenpiteeseen liittyvää riskiä sijainnin tai muiden tekijöiden vuoksi
7. Suorituskyvyn tila on 0 tai 1 Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykyasteikolla.
8. Elinajanodote on yli 3 kuukautta.

9. Osoita elinten riittävä toiminta, kaikki seulontalaboratoriot on suoritettava 14 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta.

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >=1500/mikrolitra (mcL)
   • Verihiutaleet >=100 000/mcl
   • Hemoglobiini >= 9 g/dl tai >=5,6 mmol/l ilman verensiirtoa tai erytropoietiiniriippuvuutta (EPO) (7 päivän sisällä arvioinnista)
   • Seerumin kreatiniini TAI Mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (CrCl) (Kreatiniinipuhdistuma tulee laskea laitoksen standardien mukaan. Glomerulaarinen suodatusnopeus (GFR) voidaan myös käyttää kreatiniinin tai CrCl = 60 ml/min sijasta henkilölle, jonka kreatiniinitaso on > 1,5 X laitoksen ULN.
   • Seerumin kokonaisbilirubiini
   • aspartaattiaminotransferaasi (AST) / seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi (SGOT) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) / seerumin glutamiini-pyruviinitransaminaasi (SGPT)
   • Albumiini > 2,5 g/dl
   • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT)
10. Hedelmällisessä iässä olevalla naisella tulee olla negatiivinen virtsan tai seerumin raskaus 72 tunnin sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkitysannoksen saamista. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.

11. Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten koehenkilöiden tulee olla valmiita käyttämään kahta ehkäisymenetelmää tai olemaan kirurgisesti steriilejä tai pidättymään heteroseksuaalisesta aktiivisuudesta tutkimuksen ajan 120 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. Hedelmällisessä iässä olevia ovat henkilöt, joita ei ole steriloitu kirurgisesti tai joilla ei ole ollut kuukautisia yli vuoden.

    • Miespuolisten koehenkilöiden tulee suostua käyttämään riittävää ehkäisymenetelmää ensimmäisestä tutkimushoitoannoksesta alkaen 120 päivään viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen.
    • Huomautus: Raittius on hyväksyttävää, jos tämä on henkilön tavallinen elämäntapa ja suositeltu ehkäisy.

Poissulkemiskriteerit:

1. Onko hänellä Merkel-solusyöpä, pienisoluinen keuhkosyöpä tai keuhkojen suurisoluinen NEC

   • Keskitason neuroendokriiniset kasvaimet eivät sisälly
   • Hyvin erilaistuneet 3. asteen neuroendokriiniset kasvaimet suljetaan pois
   • Metastaattinen korkea-asteinen eturauhassyöpä, jossa on näyttöä fokaalisesta neuroendokriinisesta erilaistumisesta eturauhasen biopsiassa (esim. positiivinen kromograniinivärjäys immunohistokemialla) ilman piensolujen tai suursolujen NEC-morfologiaa, ei suljeta pois, samoin kuin neuroendokriiniset eturauhassyövät, joiden fenotyyppi on adenokarsinooman ja piensolujen välissä.
   • Epätyypilliset ja tyypilliset keuhkoputken karsinoidit ja hyvin erilaistuneet G1- ja G2-gastroenteropankreaattiset (GEP) neuroendokriiniset kasvaimet (NET) (GEP NET) eivät sisälly.
2. Osallistuu ja saa parhaillaan tutkimusterapiaa tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen ja saanut tutkimusterapiaa tai käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon kuluessa ensimmäisestä hoitoannoksesta.
3. Hänellä on diagnoosi immuunipuutos

4. Hän saa systeemistä steroidihoitoa tai muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä koehoitoannosta.

   - Fysiologiset steroidiannokset (esim. =< 10 mg prednisonia/vrk tai vastaava) ovat sallittuja

5. Hänellä on tunnettu aktiivinen Bacillus Tuberculosis (TB) -historia.
6. Gilbertin taudin historia tai vahva epäilys (turvaajo, vain osa B)
7. Yliherkkyys pembrolitsumabille tai jollekin sen apuaineelle.
8. Hänellä on ollut syövän vastainen monoklonaalinen vasta-aine (mAb) 4 viikon aikana ennen tutkimuspäivää 1 tai joka ei ole toipunut (eli ≤ aste 1 tai lähtötilanteessa) yli 4 viikkoa aikaisemmin annetuista aineista johtuvista haittatapahtumista.
9. Dokumentoitu eteneminen ja/tai intoleranssi/yliherkkyys sekä paklitakselille että irinotekaanille (vain osa B)

10. Hän on saanut aikaisempaa kemoterapiaa, kohdennettua pienimolekyylistä hoitoa tai sädehoitoa 2 viikon sisällä ennen tutkimuspäivää 1 tai joka ei ole toipunut (ts.

    • Huomautus: Koehenkilöt, joilla on ≤ asteen 2 neuropatia, ovat poikkeus tähän kriteeriin ja voivat päteä tutkimukseen.
    • Huomautus: Jos tutkittavalle tehtiin suuri leikkaus, hänen on täytynyt toipua riittävästi toimenpiteen toksisuudesta ja/tai komplikaatioista ennen hoidon aloittamista.
    • Samanaikainen somatostatiinianalogihoito on sallittu (hormoniylimäärän hallitsemiseksi), jos potilas on ollut vakaalla annoksella vähintään kahden kuukauden ajan ja kasvaimen eteneminen on dokumentoitu
    • Androgeenideprivaatioterapian (ADT) jatkaminen on sallittu potilaille, joilla on neuroendokriininen eturauhassyöpä (kastraatioresistentin eturauhassyövän (CRPC) yhteydessä)
11. Hänellä on tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa. Poikkeuksia ovat ihon tyvisolusyöpä tai ihon okasolusyöpä, jolle on tehty mahdollisesti parantavaa hoitoa tai in situ kohdunkaulan syöpä.

12. Hänellä on tunnettuja aktiivisia keskushermosto-etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta. Potilaat, joilla epäillään oireettomia aivometastaaseja (tai pieniä vaurioita, joiden merkitys on epäselvä)

    - Koehenkilöt, joilla on aiemmin hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat stabiileja (ilman kuvantamisen näyttöä etenemisestä vähintään neljän viikon ajan ja kaikki neurologiset oireet ovat palanneet lähtötasolle), heillä ei ole merkkejä uusista tai laajenevista aivometastaasseista (vahvistettu kuvauksella 28 pv ensimmäisestä koehoidon annoksesta), ja he eivät käytä steroideja vähintään 7 päivään ennen koehoitoa. Tämä poikkeus ei sisällä karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta, joka on poissuljettu kliinisestä stabiilisuudesta huolimatta.

13. Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä).

    - Korvaushoitoa (esim. tyroksiinia, insuliinia tai fysiologista kortikosteroidikorvaushoitoa lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisenä hoitomuotona.

14. Hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkosairaus/interstitiaalinen keuhkosairaus, joka vaati steroideja, tai hänellä on tällä hetkellä keuhkotulehdus/interstitiaalinen keuhkosairaus.
15. Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
16. hänellä on historiaa tai nykyistä näyttöä tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä koehenkilön osallistumista kokeeseen koko ajan tai ei ole tutkittavan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä.
17. Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
18. Onko raskaana tai imettää tai odottaa raskautta tai synnyttävänsä lapsia tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen esiseulonta- tai seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen.
19. On saanut aikaisempaa hoitoa ohjelmoitua kuolemaa 1 (PD-1), anti-ohjelmoitua kuolemaa 1 (PD-L1) estävällä aineella tai anti-PD-L2-aineella.
20. Hänellä on tunnettu historia ihmisen immuunikatoviruksesta (HIV) (HIV 1/2 -vasta-aineet).
21. Onko tiedossa aktiivista B-hepatiittivirusta (esim. HBsAg-reaktiivinen) tai C-hepatiittivirusta (HCV) (esim. HCV-RNA [laadullinen] havaitaan).
22. Hän on saanut elävän rokotteen tai heikennetyn rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Tapettujen rokotteiden antaminen on sallittua.