Pembrolizumab alapú terápia korábban kezelt magas fokú neuroendokrin karcinómákban

Bevételi kritériumok:

1. Legyen hajlandó és képes írásos beleegyező nyilatkozatot adni a tárgyaláshoz.
2. Legyen legalább 18 éves a beleegyezés aláírásának napján.

3. Szövettanilag igazolt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus magas fokozatú (G3) rosszul differenciált neuroendokrin karcinóma (NEC).

   1. Magában foglalja a kissejtes és nagysejtes neuroendokrin karcinómát, amelynek elsődleges vagy bármilyen extrapulmonális helye ismeretlen (és rosszul differenciált NEC, nincs másként meghatározva)
   2. Ide tartozik a prosztata neuroendokrin prosztatarákja (de novo vagy kezelés alatt álló), ha kissejtes vagy nagysejtes szövettani vizsgálat (az adenokarcinóma és a neuroendokrin karcinóma szövettani bizonyítékai is jelen lehetnek ugyanabban a betegben).
   3. Egyéb vegyes daganatok, pl. vegyes neuroendokrin neoplazmák (MINEN) NEC plusz adenokarcinómával, laphámsejtes vagy acinus sejt komponenssel megengedettek, ha a magas minőségű (kis- vagy nagysejtes) NEC komponens az eredeti minta vagy az azt követő biopszia >50%-át teszi ki.

4. Előrehaladt az első vonalbeli szisztémás kemoterápia során vagy azt követően.

   1. A korábbi kemoterápiás kezelések száma nincs korlátozva.
   2. Az adjuváns kemoterápia utáni korai progresszió első vonalbeli terápiának számít.
5. Legyen legalább egy mérhető betegsége a RECIST 1.1 alapján.

6. A betegeknek bele kell egyezniük abba, hogy a kiinduláskor biopsziát készítsenek az elsődleges tumorból vagy az áttétes szövetből, és olyan elváltozásnak kell lennie, amelyből (a vizsgáló megítélése szerint) elfogadható klinikai kockázattal lehet biopsziát venni.

   1. Azok a betegek, akiknél a kiindulási biopszia sikertelen, további biopsziás kísérleten eshet át (a vizsgáló által meghatározott ugyanazon vagy egy másik helyen).
   2. Azoknál a betegeknél, akiknek az elsődleges helye ép, és nincs metasztatikus hely, amelyből biztonságosan biopszia vehető, az elsődleges biopszia elfogadható, de a vizsgálatvezetőnek jóvá kell hagynia.
   3. A kiindulási tumorbiopszia elhagyható, ha a daganat hozzáférhetetlen, és/vagy a biopszia a hely vagy más tényezők miatt nem jelent kivételesen magas eljárási kockázatot
7. 0 vagy 1 teljesítménystátusszal kell rendelkeznie az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítményskáláján.
8. 3 hónapnál hosszabb várható élettartammal kell rendelkeznie.

9. A megfelelő szervműködést igazolni kell, a kezelés megkezdését követő 14 napon belül minden szűrőlaboratóriumot el kell végezni.

   • Abszolút neutrofilszám (ANC) >=1500/mikroliter (mcL)
   • Vérlemezkék >=100 000/mcL
   • Hemoglobin >= 9 g/dl vagy >=5,6 mmol/L transzfúzió vagy eritropoetin (EPO) függőség nélkül (az értékeléstől számított 7 napon belül)
   • Szérum kreatinin VAGY Mért vagy számított kreatinin-clearance (CrCl) (A kreatinin-clearance-t intézményi standard szerint kell kiszámítani. A glomeruláris filtrációs ráta (GFR) is használható kreatinin vagy CrCl = 60 ml/perc helyett olyan személyeknél, akiknél a kreatininszint > 1,5-szerese az intézményi ULN-nek
   • Szérum teljes bilirubin
   • aszpartát-aminotranszferáz (AST) / szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz (SGOT) és alanin aminotranszferáz (ALT) / szérum glutamin-piruvics transzamináz (SGPT)
   • Albumin > 2,5 g/dl
   • Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombinidő (PT) aktivált részleges tromboplasztin idő (aPTT)
10. A fogamzóképes női alanynak negatív vizelet- vagy szérumterhességnek kell lennie a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 72 órán belül. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.

11. A fogamzóképes korú női alanyoknak hajlandónak kell lenniük két fogamzásgátlási módszer alkalmazására, vagy műtétileg sterileknek kell lenniük, vagy tartózkodniuk kell a heteroszexuális tevékenységtől a vizsgálat során a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 120 napig. Fogamzóképes korú alanyok azok, akiket műtétileg nem sterilizáltak, vagy 1 évnél hosszabb ideig nem volt menstruációmentes.

    • A férfi alanyoknak bele kell egyezniük abba, hogy megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmazzanak, a vizsgálati terápia első adagjával kezdődően a vizsgálati terápia utolsó adagját követő 120 napig.
    • Megjegyzés: Az absztinencia elfogadható, ha ez az alany szokásos életmódja és preferált fogamzásgátlása.

Kizárási kritériumok:

1. Merkel-sejtes karcinómája, kissejtes tüdőkarcinómája vagy nagysejtes tüdőrákja van

   • A közepes fokú neuroendokrin daganatok kizártak
   • A jól differenciált 3. fokozatú neuroendokrin daganatok kizártak
   • A metasztatikus, magas fokú prosztatakarcinóma, amely a prosztata biopszián végzett fokális neuroendokrin differenciálódásra utal (pl. pozitív kromogranin festődés immunhisztokémiával), kissejtes vagy nagysejtes NEC morfológia nélkül, kizárt, csakúgy, mint a neuroendokrin prosztatarák, amelynek fenotípusa köztes az adenokarcinóma és a kissejtes
   • Az atipikus és tipikus bronchiális karcinoidok, valamint a jól differenciált G1 és G2 gastroenteropancreaticus (GEP) neuroendokrin daganatok (NET) (GEP NET) nem tartoznak ide.
2. Jelenleg tanulmányi terápiában vesz részt és részesül, vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, és vizsgálati terápiát kapott, vagy vizsgálati eszközt használt a kezelés első adagját követő 4 héten belül.
3. Immunhiány diagnózisa van

4. Szisztémás szteroid kezelésben vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésben részesül a próbakezelés első adagját megelőző 7 napon belül.

   - A szteroidok fiziológiás dózisai (pl. =< 10 mg prednizon/nap vagy azzal egyenértékű) megengedett

5. Ismert aktív Bacillus Tuberculosis (TB) története.
6. Gilbert-kór kórtörténete vagy annak gyanúja (biztonsági bejáratás, csak B. rész)
7. A pembrolizumabbal vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
8. Korábban rákellenes monoklonális antitesttel (mAb) volt a vizsgálat 1. napját megelőző 4 héten belül, vagy aki nem gyógyult (vagyis ≤ 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a több mint 4 héttel korábban beadott szerek miatti nemkívánatos eseményekből.
9. Dokumentált progresszió és/vagy intolerancia/túlérzékenység mind a paklitaxellel, mind az irinotekánnal szemben (csak B rész)

10. Korábban kemoterápiában, célzott kismolekulájú terápiában vagy sugárterápiában részesült a vizsgálat 1. napját megelőző 2 héten belül, vagy nem gyógyult meg (pl.

    • Megjegyzés: A ≤ 2. fokozatú neuropátiában szenvedő alanyok kivételt képeznek e kritérium alól, és jogosultak lehetnek a vizsgálatra.
    • Megjegyzés: Ha az alany jelentős műtéten esett át, a kezelés megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.
    • Egyidejű szomatosztatin analóg terápia megengedett (a hormontöbblet szabályozására), feltéve, hogy a beteg legalább két hónapja stabil dózisban részesült, és a daganat progresszióját dokumentálták.
    • Az androgénmegvonásos terápia (ADT) folytatása engedélyezett a neuroendokrin prosztatarákban szenvedő betegek számára (kasztráció-rezisztens prosztatarák esetén, CRPC)
11. Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel. Ez alól kivételt képez a bőr bazálissejtes karcinóma vagy a potenciálisan gyógyító terápián átesett laphámrák, illetve az in situ méhnyakrák.

12. Ismert aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisai és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása. Tünetmentes agyi metasztázisok gyanúja (vagy bizonytalan jelentőségű kis elváltozások)

    - A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok részt vehetnek, feltéve, hogy stabilak (legalább négy hétig nem mutatják a progressziót a képalkotó vizsgálatok alapján, és bármely neurológiai tünet visszatért a kiindulási értékre), nincs bizonyítékuk új vagy megnagyobbodó agyi áttétekre (ezt a képalkotó vizsgálat igazolja a próbakezelés első adagjának 28. napján), és nem használnak szteroidokat a próbakezelés előtt legalább 7 napig. Ez a kivétel nem foglalja magában a karcinómás agyhártyagyulladást, amely a klinikai stabilitástól függetlenül kizárt.

13. Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával).

    - A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető szisztémás kezelésnek.

14. Korábban szerepel (nem fertőző) tüdőgyulladás/intersticiális tüdőbetegség, amely szteroidokat igényelt, vagy jelenleg tüdőgyulladása/intersticiális tüdőbetegsége van.
15. Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel.
16. Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka van bármilyen olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem szolgálja az alany legjobb érdekét a részvételhez, a kezelő vizsgáló véleménye szerint.
17. Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek akadályoznák a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
18. Terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy teherbe essen vagy gyermeket szüljön a vizsgálat tervezett időtartamán belül, kezdve az előszűréssel vagy szűrővizsgálattal a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig.
19. Korábban anti-Programed Death 1 (PD-1), anti-Programed Death Ligand 1 (PD-L1) vagy anti-PD-L2 szerrel kapott.
20. Ismert a humán immundeficiencia vírus (HIV) (HIV 1/2 antitestek) története.
21. Ismert aktív Hepatitis B vírus (például HBsAg reaktív) vagy Hepatitis C vírus (HCV) (például HCV RNS [minőségi] kimutatható).
22. Élő vakcinát vagy élő gyengített vakcinát kapott a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 30 napon belül. Elölt vakcinák beadása megengedett.