Terapia oparta na pembrolizumabie we wcześniej leczonych rakach neuroendokrynnych wysokiego stopnia

Kryteria przyjęcia:

1. Bądź chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody na badanie.
2. Mieć co najmniej 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.

3. Mają potwierdzony histologicznie miejscowo zaawansowany lub przerzutowy niskozróżnicowany rak neuroendokrynny (NEC) o wysokim stopniu złośliwości (G3).

   1. Obejmuje raka neuroendokrynnego drobnokomórkowego i wielkokomórkowego o nieznanej lokalizacji pierwotnej lub pozapłucnej (oraz słabo zróżnicowanego NEC, niewyszczególnionego inaczej)
   2. Obejmuje neuroendokrynnego raka gruczołu krokowego (de novo lub pojawiający się w trakcie leczenia) gruczołu krokowego, jeśli histologia drobnokomórkowa lub wielkokomórkowa (u tego samego pacjenta mogą występować histologiczne dowody na obecność zarówno gruczolakoraka, jak i raka neuroendokrynnego).
   3. Inne guzy mieszane, np. mieszane nowotwory neuroendokrynne (MINEN) z NEC plus gruczolakorak, składnik z komórek płaskonabłonkowych lub groniastych są dozwolone, jeśli składnik NEC o wysokim stopniu złośliwości (małokomórkowy lub wielkokomórkowy) stanowi > 50% pierwotnej próbki lub późniejszej biopsji.

4. Postęp w trakcie lub po zakończeniu chemioterapii ogólnoustrojowej pierwszego rzutu.

   1. Brak ograniczeń co do liczby wcześniejszych schematów chemioterapii.
   2. Wczesna progresja w trakcie/po chemioterapii uzupełniającej liczy się jako terapia pierwszego rzutu.
5. Mieć co najmniej jedną mierzalną chorobę w oparciu o RECIST 1.1.

6. Pacjenci muszą wyrazić zgodę na wykonanie biopsji guza pierwotnego lub tkanki przerzutowej na początku badania i musi istnieć zmiana, którą można poddać biopsji przy akceptowalnym ryzyku klinicznym (w ocenie badacza).

   1. Pacjenci, u których wyjściowa biopsja nie powiodła się, mogą zostać poddani dodatkowej próbie biopsji (w tym samym lub innym miejscu, określonym przez badacza).
   2. W przypadku pacjentów z nienaruszonym ogniskiem pierwotnym i bez przerzutów, które można bezpiecznie poddać biopsji, biopsja ogniska pierwotnego jest dopuszczalna, ale musi zostać zatwierdzona przez głównego badacza.
   3. Wyjściową biopsję guza można pominąć, jeśli guz jest niedostępny i/lub nie uważa się, że biopsja wiąże się z wyjątkowo wysokim ryzykiem zabiegu ze względu na lokalizację lub inne czynniki
7. Mieć stan sprawności 0 lub 1 w skali wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
8. Mają oczekiwaną długość życia większą niż 3 miesiące.

9. Wykazać odpowiednią czynność narządów, wszystkie badania przesiewowe w laboratoriach należy wykonać w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia.

   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >=1500/mikrolitr (ml)
   • Płytki >=100 000/ml
   • Hemoglobina >= 9 g/dl lub >=5,6 mmol/l bez transfuzji lub zależności od erytropoetyny (EPO) (w ciągu 7 dni od oceny)
   • Stężenie kreatyniny w surowicy LUB Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (CrCl) (klirens kreatyniny należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji. Współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) można również stosować zamiast kreatyniny lub CrCl = 60 ml/min u osób ze stężeniem kreatyniny > 1,5 X ULN w placówce
   • Bilirubina całkowita w surowicy
   • aminotransferaza asparaginianowa (AST) / aminotransferaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (SGOT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) / transaminaza glutaminowo-pirogronowa w surowicy (SGPT)
   • Albumina >2,5 g/dl
   • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) Czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT)
10. Kobieta w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.

11. Kobiety w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania 2 metod kontroli urodzeń lub poddać się chirurgicznej bezpłodności lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej w trakcie trwania badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Pacjentki mogące zajść w ciążę to osoby, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie były wolne od miesiączki przez > 1 rok.

    • Mężczyźni powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii.
    • Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły styl życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki.

Kryteria wyłączenia:

1. Ma raka z komórek Merkla, drobnokomórkowego raka płuc lub wielkokomórkowego NEC płuca

   • Guzy neuroendokrynne średniego stopnia są wykluczone
   • Wyklucza się dobrze zróżnicowane guzy neuroendokrynne stopnia 3
   • Wyklucza się raka gruczołu krokowego o wysokim stopniu złośliwości z przerzutami i ogniskowym różnicowaniem neuroendokrynnym w biopsji gruczołu krokowego (np. dodatnie barwienie chromograniną w badaniu immunohistochemicznym) bez drobnokomórkowej lub wielkokomórkowej morfologii NEC, podobnie jak neuroendokrynne raki gruczołu krokowego z fenotypem pośrednim między gruczolakorakiem a drobnokomórkowym
   • Wyklucza się atypowe i typowe rakowiaki oskrzeli oraz dobrze zróżnicowane guzy neuroendokrynne (NET) (GEP NET) żołądka i jelit G1 i G2.
2. Obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub uczestniczył w badaniu badanego środka i otrzymał badaną terapię lub stosował badane urządzenie w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leczenia.
3. Ma rozpoznanie niedoboru odporności

4. Otrzymuje ogólnoustrojową terapię sterydową lub inną formę leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego.

   - Fizjologiczne dawki sterydów (np. =< 10 mg prednizonu/dzień lub odpowiednik) są dozwolone

5. Ma znaną historię aktywnego Bacillus tuberculosis (TB).
6. Historia lub duże podejrzenie choroby Gilberta (dotarcie bezpieczeństwa, tylko część B)
7. Nadwrażliwość na pembrolizumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
8. Miał wcześniej przeciwnowotworowe przeciwciało monoklonalne (mAb) w ciągu 4 tygodni przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych czynnikami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej.
9. Udokumentowana progresja i/lub nietolerancja/nadwrażliwość na paklitaksel i irynotekan (tylko część B)

10. Miał wcześniej chemioterapię, celowaną terapię małocząsteczkową lub radioterapię w ciągu 2 tygodni przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj.

    • Uwaga: Osoby z neuropatią stopnia ≤ 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania.
    • Uwaga: jeśli podmiot przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyzdrowieć po toksyczności i/lub powikłaniach związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii.
    • Jednoczesna terapia analogiem somatostatyny jest dozwolona (w celu kontroli nadmiaru hormonu), pod warunkiem, że pacjent przyjmuje stabilną dawkę od co najmniej dwóch miesięcy i udokumentowano progresję guza
    • Kontynuacja terapii deprywacji androgenów (ADT) dozwolona u pacjentów z neuroendokrynnym rakiem gruczołu krokowego (w przebiegu raka gruczołu krokowego opornego na kastrację, CRPC)
11. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry lub raka kolczystokomórkowego skóry, który przeszedł potencjalnie leczniczą terapię lub raka szyjki macicy in situ.

12. Ma znane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z bezobjawowym podejrzeniem przerzutów do mózgu (lub małych zmian o niepewnym znaczeniu)

    - Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że ich stan jest stabilny (bez dowodów progresji w badaniach obrazowych przez co najmniej cztery tygodnie i jakiekolwiek objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty do mózgu (potwierdzone badaniami obrazowymi w ciągu 28 dnia pierwszej dawki leku próbnego) i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem leczenia próbnego. Wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej.

13. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych).

    - Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.

14. Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc / śródmiąższowej choroby płuc, która wymagała sterydów lub ma obecne zapalenie płuc / śródmiąższową chorobę płuc.
15. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
16. Ma historię lub obecne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
17. Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
18. Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wstępnej wizyty przesiewowej lub wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku.
19. Otrzymał wcześniejszą terapię środkiem anty-Programmed Death 1 (PD-1), anti-Programmed Death Ligand 1 (PD-L1) lub anty-PD-L2.
20. Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2).
21. Znany jest aktywny wirus zapalenia wątroby typu B (np. HBsAg reaktywny) lub wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) (np. wykryto HCV RNA [jakościowo]).
22. Otrzymał żywą szczepionkę lub żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Dozwolone jest podawanie zabitych szczepionek.