Terapia a base di pembrolizumab nei carcinomi neuroendocrini di alto grado trattati in precedenza

Criterio di inclusione:

1. Essere disposti e in grado di fornire il consenso informato scritto per il processo.
2. Avere almeno 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.

3. Avere un carcinoma neuroendocrino scarsamente differenziato (NEC) localmente avanzato o metastatico ad alto grado (G3) istologicamente provato.

   1. Include carcinoma neuroendocrino a piccole e grandi cellule con sede primitiva sconosciuta o qualsiasi sede extrapolmonare (e NEC scarsamente differenziato, non altrimenti specificato)
   2. Include carcinoma prostatico neuroendocrino (de novo o emergente dal trattamento) della prostata se istologico a piccole o grandi cellule (l'evidenza istologica di adenocarcinoma e carcinoma neuroendocrino può essere presente nello stesso paziente).
   3. Altri tumori misti, ad es. le neoplasie neuroendocrine miste (MINEN) con NEC più adenocarcinoma, componente di cellule squamose o acinose sono consentite se la componente NEC di alto grado (a piccole o grandi cellule) comprende> 50% del campione originale o successiva biopsia.

4. Sono progrediti durante o dopo il completamento della chemioterapia sistemica di prima linea.

   1. Nessun limite al numero di precedenti regimi chemioterapici.
   2. La progressione precoce durante/dopo la chemioterapia adiuvante conta come terapia di prima linea.
5. Avere almeno una malattia misurabile basata su RECIST 1.1.

6. I pazienti devono accettare di sottoporsi a una biopsia del tumore primario o del tessuto metastatico al basale e deve esserci una lesione che può essere biopsiata con un rischio clinico accettabile (a giudizio dello sperimentatore).

   1. I pazienti con biopsie al basale non riuscite possono sottoporsi a un ulteriore tentativo di biopsia (nello stesso o in un sito diverso, determinato dallo sperimentatore).
   2. Per i pazienti con un sito primario intatto e senza metastasi che possono essere tranquillamente sottoposti a biopsia, la biopsia del primario è accettabile, ma deve essere approvata dal ricercatore principale.
   3. La biopsia del tumore al basale può essere omessa se il tumore è inaccessibile e/o non si ritiene che una biopsia presenti un rischio procedurale eccezionalmente elevato a causa della posizione o di altri fattori
7. Avere un performance status di 0 o 1 sulla scala delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
8. Avere un'aspettativa di vita superiore a 3 mesi.

9. Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi, tutti i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 14 giorni dall'inizio del trattamento.

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >=1.500 /microlitro (mcL)
   • Piastrine >=100.000 / mcL
   • Emoglobina >= 9 g/dL o >=5,6 mmol/L senza trasfusioni o dipendenza da eritropoietina (EPO) (entro 7 giorni dalla valutazione)
   • Creatinina sierica OPPURE Clearance della creatinina misurata o calcolata (CrCl) (la clearance della creatinina deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale. La velocità di filtrazione glomerulare (GFR) può anche essere utilizzata al posto della creatinina o CrCl = 60 mL/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 volte l'ULN istituzionale
   • Bilirubina totale sierica
   • aspartato aminotransferasi (AST)/transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) e alanina aminotransferasi (ALT)/transaminasi glutammico-piruvica sierica (SGPT)
   • Albumina >2,5 g/dL
   • Rapporto internazionale normalizzato (INR) o Tempo di protrombina (PT) Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT)
10. Il soggetto di sesso femminile in età fertile deve avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.

11. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I soggetti potenzialmente fertili sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o che non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno.

    • I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio.
    • Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto.

Criteri di esclusione:

1. Ha carcinoma a cellule di Merkel, carcinoma polmonare a piccole cellule o NEC a grandi cellule del polmone

   • Sono esclusi i tumori neuroendocrini di grado intermedio
   • Sono esclusi i tumori neuroendocrini di grado 3 ben differenziati
   • Sono esclusi il carcinoma prostatico metastatico di alto grado con evidenza di differenziazione neuroendocrina focale alla biopsia prostatica (ad es.
   • Sono esclusi i carcinoidi bronchiali atipici e tipici e i tumori neuroendocrini (GEP) ben differenziati G1 e G2 gastroenteropancreatici (GEP) (GEP NET).
2. Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia in studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento.
3. Ha una diagnosi di immunodeficienza

4. Sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.

   - Dosi fisiologiche di steroidi (ad es. =< 10 mg di prednisone/giorno o equivalente) sono consentiti

5. Ha una storia nota di Bacillus Tuberculosis (TBC) attivo.
6. Storia o alto sospetto di malattia di Gilbert (run-in di sicurezza, solo parte B)
7. Ipersensibilità al pembrolizumab o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
8. - Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale antitumorale (mAb) entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.
9. Progressione documentata di e/o intolleranza/ipersensibilità sia al paclitaxel che all'irinotecan (solo parte B)

10. Ha avuto una precedente chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole o radioterapia nelle 2 settimane precedenti il ​​Giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè,

    • Nota: i soggetti con neuropatia di grado ≤ 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio.
    • Nota: se il soggetto ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima dell'inizio della terapia.
    • È consentita la terapia concomitante con analoghi della somatostatina (per il controllo dell'eccesso di ormoni) a condizione che il paziente abbia assunto una dose stabile per almeno due mesi e sia stata documentata la progressione del tumore
    • Continuazione della terapia di deprivazione androgenica (ADT) consentita per i pazienti con carcinoma prostatico neuroendocrino (nel contesto del carcinoma prostatico resistente alla castrazione, CRPC)
11. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle o il carcinoma a cellule squamose della pelle che ha subito una terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ.

12. Ha conosciuto metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. Pazienti con sospette metastasi cerebrali asintomatiche (o piccole lesioni di significato incerto)

    - I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di metastasi cerebrali nuove o in espansione (confermate da imaging entro 28 giorni della prima dose del trattamento di prova) e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa, che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica.

13. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori).

    - La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.

14. Ha una storia di polmonite (non infettiva)/malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o ha una polmonite/malattia polmonare interstiziale in corso.
15. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
16. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
17. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
18. È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.
19. Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-morte programmata 1 (PD-1), anti-morte programmata 1 (PD-L1) o anti-PD-L2.
20. Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2).
21. Ha conosciuto virus attivo dell'epatite B (ad es. HBsAg reattivo) o virus dell'epatite C (HCV) (ad es. HCV RNA [qualitativo] rilevato).
22. - Ha ricevuto un vaccino vivo o un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. È consentita la somministrazione di vaccini uccisi.