Thérapie à base de pembrolizumab dans les carcinomes neuroendocriniens de haut grade précédemment traités

Critère d'intégration:

1. Être disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour l'essai.
2. Être âgé d'au moins 18 ans au jour de la signature du consentement éclairé.

3. Avoir un carcinome neuroendocrinien (NEC) peu différencié localement avancé ou métastatique de haut grade (G3) prouvé histologiquement.

   1. Inclut les carcinomes neuroendocriniens à petites et grandes cellules de siège primitif inconnu ou de tout site extrapulmonaire (et NCA peu différencié, non spécifié autrement)
   2. Comprend le cancer de la prostate neuroendocrine (de novo ou en cours de traitement) de la prostate si histologie à petites cellules ou à grandes cellules (des signes histologiques d'adénocarcinome et de carcinome neuroendocrine peuvent être présents chez le même patient).
   3. Autres tumeurs mixtes, par ex. les néoplasmes neuroendocriniens mixtes (MINEN) avec NEC plus adénocarcinome, composant de cellules squameuses ou acineuses sont autorisés si le composant NEC de haut grade (petites ou grandes cellules) comprend> 50 % de l'échantillon d'origine ou de la biopsie ultérieure.

4. Avoir progressé pendant ou après la fin de la chimiothérapie systémique de première intention.

   1. Aucune limite au nombre de schémas de chimiothérapie antérieurs.
   2. La progression précoce sous/après la chimiothérapie adjuvante compte comme traitement de première intention.
5. Avoir au moins une maladie mesurable basée sur RECIST 1.1.

6. Les patients doivent accepter d'avoir une biopsie de la tumeur primaire ou du tissu métastatique au départ, et il doit y avoir une lésion qui peut être biopsiée avec un risque clinique acceptable (tel que jugé par l'investigateur).

   1. Les patients dont les biopsies initiales ont échoué peuvent subir une tentative de biopsie supplémentaire (au même site ou à un site différent, déterminé par l'investigateur).
   2. Pour les patients avec un primaire intact et aucun site métastatique qui peut être biopsié en toute sécurité, la biopsie du primaire est acceptable, mais doit être approuvée par l'investigateur principal.
   3. La biopsie tumorale de base peut être omise si la tumeur est inaccessible et/ou si une biopsie n'est pas considérée comme présentant un risque procédural exceptionnellement élevé en raison de l'emplacement ou d'autres facteurs
7. Avoir un statut de performance de 0 ou 1 sur l'échelle de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
8. Avoir une espérance de vie supérieure à 3 mois.

9. Démontrer une fonction organique adéquate, tous les laboratoires de dépistage doivent être effectués dans les 14 jours suivant le début du traitement.

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > = 1 500/microlitre (mcL)
   • Plaquettes >=100 000 / mcL
   • Hémoglobine >= 9 g/dL ou >= 5,6 mmol/L sans transfusion ou dépendance à l'érythropoïétine (EPO) (dans les 7 jours suivant l'évaluation)
   • Créatinine sérique OU Clairance de la créatinine (ClCr) mesurée ou calculée (la clairance de la créatinine doit être calculée selon la norme institutionnelle. Le débit de filtration glomérulaire (DFG) peut également être utilisé à la place de la créatinine ou CrCl = 60 ml/min pour les sujets présentant des taux de créatinine > 1,5 X LSN institutionnel
   • Bilirubine totale sérique
   • aspartate aminotransférase (AST)/transaminase glutamique-oxaloacétique sérique (SGOT) et alanine aminotransférase (ALT)/transaminase glutamique-pyruvique sérique (SGPT)
   • Albumine > 2,5 g/dL
   • Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) Temps partiel de thromboplastine activé (aPTT)
10. - Le sujet féminin en âge de procréer doit avoir une urine ou une grossesse sérique négative dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.

11. Les femmes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser 2 méthodes de contraception ou être stériles chirurgicalement, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les sujets en âge de procréer sont ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis > 1 an.

    • Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
    • Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée du sujet.

Critère d'exclusion:

1. A un carcinome à cellules de Merkel, un carcinome pulmonaire à petites cellules ou un NCA pulmonaire à grandes cellules

   • Les tumeurs neuroendocrines de grade intermédiaire sont exclues
   • Les tumeurs neuroendocrines de grade 3 bien différenciées sont exclues
   • Le carcinome de la prostate métastatique de haut grade avec preuve de différenciation neuroendocrine focale sur la biopsie de la prostate (par exemple, coloration positive à la chromogranine par immunohistochimie) sans morphologie NEC à petites ou grandes cellules est exclu, tout comme les cancers neuroendocriniens de la prostate avec un phénotype intermédiaire entre l'adénocarcinome et les petites cellules
   • Les carcinoïdes bronchiques atypiques et typiques et les tumeurs neuroendocrines gastro-entéropancréatiques (GEP) bien différenciées G1 et G2 (TNE GEP) sont exclus.
2. Participe actuellement et reçoit un traitement à l'étude ou a participé à une étude d'un agent expérimental et a reçu un traitement à l'étude ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement.
3. A un diagnostic d'immunodéficience

4. - reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai.

   - Doses physiologiques de stéroïdes (par ex. =< 10 mg de prednisone/jour ou équivalent) sont autorisés

5. A des antécédents connus de bacille tuberculeux (TB) actif.
6. Antécédents ou suspicion élevée de maladie de Gilbert (essai de sécurité, partie B uniquement)
7. Hypersensibilité au pembrolizumab ou à l'un de ses excipients.
8. A eu un anticorps monoclonal anticancéreux (mAb) antérieur dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines plus tôt.
9. Progression documentée et/ou intolérance/hypersensibilité au paclitaxel et à l'irinotécan (partie B uniquement)

10. A déjà reçu une chimiothérapie, une thérapie ciblée à petites molécules ou une radiothérapie dans les 2 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire,

    • Remarque : Les sujets atteints de neuropathie ≤ Grade 2 sont une exception à ce critère et peuvent être éligibles pour l'étude.
    • Remarque : Si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant le début du traitement.
    • Un traitement concomitant par analogue de la somatostatine est autorisé (pour le contrôle de l'excès d'hormones) à condition que le patient ait reçu une dose stable pendant au moins deux mois et que la progression de la tumeur ait été documentée
    • Poursuite de la thérapie de privation androgénique (ADT) autorisée pour les patients atteints d'un cancer de la prostate neuroendocrine (dans le cadre d'un cancer de la prostate résistant à la castration, CPRC)
11. A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau ou le carcinome épidermoïde de la peau qui a subi un traitement potentiellement curatif ou un cancer du col de l'utérus in situ.

12. A des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Patients présentant des métastases cérébrales présumées asymptomatiques (ou de petites lésions de signification incertaine)

    - Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines et que tout symptôme neurologique soit revenu à la valeur initiale), qu'ils ne présentent aucune preuve de métastases cérébrales nouvelles ou en expansion (confirmées par imagerie dans un délai 28 jours de la première dose du traitement d'essai) et qu'ils n'utilisent pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai. Cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse, qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique.

13. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs).

    - La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.

14. A des antécédents de pneumonie (non infectieuse)/maladie pulmonaire interstitielle qui a nécessité des stéroïdes ou a actuellement une pneumonie/maladie pulmonaire interstitielle.
15. A une infection active nécessitant un traitement systémique.
16. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
17. A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
18. Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
19. A déjà reçu un traitement avec un agent anti-mort programmée 1 (PD-1), anti-mort programmée ligand 1 (PD-L1) ou anti-PD-L2.
20. A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2).
21. A le virus de l'hépatite B actif connu (par exemple, HBsAg réactif) ou le virus de l'hépatite C (VHC) (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).
22. A reçu un vaccin vivant ou un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. L'administration de vaccins tués est autorisée.