ACTIVATE（过继细胞疗法增强肿瘤根除）试验 (ACTIVATE)

TIL 前纳入标准：

1. 愿意并能够为试验提供书面知情同意/同意。
2. 在签署知情同意书之日年满 18 岁。
3. 患有基于 RECIST 1.1 的可测量疾病。
4. ECOG 体能量表的体能状态为 0 或 1。
5. 证明足够的器官功能，所有筛查实验室应在治疗开始后 10 天内进行。
6. 有生育能力的女性受试者在接受首次研究药物治疗前 72 小时内的尿液或血清妊娠应为阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
7. 有生育能力的女性受试者必须愿意使用适当的避孕方法——避孕，在研究过程中至最后一次环磷酰胺或氟达拉滨给药后 6 个月，或最后一次给药 pembrolizumab 后 120 天，以时间较长者为准。
8. 有生育能力的男性受试者必须同意使用适当的避孕方法 - 避孕，从研究治疗的第一剂开始到最后一剂环磷酰胺或氟达拉滨后 6 个月，或最后一剂 pembrolizumab 后 120 天，以时间较长者为准。

队列 1 前 TIL 纳入标准：

1. 经组织学证实的转移性黑色素瘤，手术无法切除的 III 期或 IV 期
2. 以前接受过抗 PD-1 或​​抗 PD-L1 治疗（例如 pembrolizumab 或 nivolumab）并经历了 RECIST v1.1 的进展
3. 允许先前全身性抗 CTLA-4 治疗，前提是研究中的第一剂 pembrolizumab 在最后一剂抗 CTLA-4 治疗后 6 周以上给药。
4. 根据 RECIST 1.1 在最后一次治疗后 3 个月内出现疾病进展。 如果没有替代标准疗法可用，并且有临床进展的证据，受试者可以在与申办者讨论后继续进行 TIL 疗法。

队列 2 前 TIL 纳入标准：

1. 经组织学证实的铂耐药卵巢癌

   • 铂耐药，定义为最后一次铂剂量后6 个月内影像学进展的证据。

2. 允许先前全身性抗 CTLA-4 治疗，前提是在最后一剂抗 CTLA-4 治疗后超过 6 周才给予第一剂 pembrolizumab。
3. 有资格进行具有自体 TIL 的 ACT

第 1 组和第 2 组（TIL 前）：

1. 受试者可能有 3 个或更少的无症状脑转移瘤，每个脑转移瘤的大小≤ 1 厘米。 注意：如果病灶有症状，每个病灶的大小 > 1 cm，或数量超过 3 个，则这些病灶必须在第一次淋巴细胞清除化疗前至少 4 周天通过手术和/或放疗进行根治性治疗。 如果 PI 或其指定人员认为病变不再代表活动性疾病，则受试者将被视为合格。

2. 无严重心脏病史，包括（但不限于）：

   • 过去 2 年内有过或活动性心肌梗死
   • 充血性心力衰竭（NYHA III 或 IV）
   • 不稳定型心绞痛
   • 近期冠状动脉旁路移植术 <6 个月
   • 未控制的高血压（收缩压大于或等于 160 mmHg 或舒张压大于或等于 100 mmHg）
   • < 6 个月的室性心律失常
3. 有长期吸烟史或呼吸功能障碍症状的受试者不应有异常肺功能测试，如化疗后 4 周内 FEV1 < 60% 预计值所证明。

排除标准：

1. 目前正在参与和接受研究治疗，或已参与研究药物的研究并接受研究治疗或在首次治疗后 4 周内使用研究设备。
2. 在第一次试验治疗前 7 天内被诊断为免疫缺陷或正在接受全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗。
3. 有已知的活动性、未经治疗的结核病史（结核杆菌）
4. 对派姆单抗或其任何赋形剂过敏。
5. 在研究第 1 天之前的 4 周内曾使用过抗癌单克隆抗体 (mAb) 或未从 4 周前服用药物引起的不良事件中恢复（即，≤ 1 级或基线）。
6. 在研究第 1 天之前的 28 天内接受过既往化疗，或在研究第 1 天之前的 14 天内接受过靶向小分子治疗或放射治疗。由于以下原因导致的不良事件尚未恢复（即≤ 1 级或基线）的患者以前服用过的药物。
7. 有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 例外情况包括皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌和已接受潜在治愈性治疗的原位宫颈癌。
8. 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。
9. 有活动性非传染性肺炎的已知病史或任何证据。
10. 有需要全身治疗的活动性感染。
11. 有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据，这些异常、治疗或实验室异常可能会混淆试验结果，干扰受试者在整个试验期间的参与，或不符合受试者的最佳利益，在治疗研究者看来。
12. 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。
13. 从预筛查或筛查访视开始到环磷酰胺或氟达拉滨最后一剂后 6 个月或最后一剂 pembrolizumab 后 120 天，怀孕或哺乳，或预期怀孕或生育孩子。
14. 有已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 病史（例如 HIV 1/2 抗体阳性）或人类 T 细胞嗜淋巴细胞病毒 (HTLV)。
15. 已知患有活动性乙型肝炎（例如，HBsAg 反应性）或丙型肝炎（例如，检测到 HCV RNA [定性]）。
16. 未经治疗的梅毒。
17. 在计划开始研究治疗后的 30 天内接受过活疫苗接种。 注：注射用季节性流感疫苗一般为灭活流感疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。

在 TILs 输注前 4 周内持续使用全身类固醇治疗的受试者将被排除在外。 允许使用生理剂量的局部、鼻内和吸入皮质类固醇，或全身性皮质类固醇。

队列 1 和队列 2 后 TIL（pembrolizumab）纳入标准：

1. 以前符合适用的纳入和排除标准。
2. 帕博利珠单抗治疗的开始必须在最后一次氟达拉滨给药后超过 21 天。
3. 将 TIL 协议相关的不良事件解决为 2 级或以下。 否则，如果治疗研究者在与申办者讨论后确定残留的 TIL 治疗相关不良事件没有临床意义，则患者可以继续接受派姆单抗治疗。

队列 1 和队列 2 后 TIL（pembrolizumab）排除标准：

1. 有需要全身治疗的活动性感染。 （允许使用预防性抗生素和抗病毒剂。）
2. 根据治疗研究者的意见，已经出现可能混淆试验结果、干扰受试者在整个试验期间的参与或不符合受试者最佳利益的情况或需要的治疗.
3. 根据研究者的意见，病情的发展将成为开始派姆单抗治疗的禁忌症。