ACTIVATE (Adoptive Cell Therapy InVigorated to Augment Tumor Eradication) -koe (ACTIVATE)

Ennen TIL:n sisällyttämistä koskevat kriteerit:

1. Ole valmis ja pysty antamaan kirjallinen tietoinen suostumus/suostumus oikeudenkäyntiä varten.
2. Ole 18-vuotias tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä.
3. Sinulla on mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n perusteella.
4. Suorituskyvyn tila on 0 tai 1 ECOG-suorituskykyasteikolla.
5. Osoita elinten riittävä toiminta, kaikki seulontalaboratoriot on suoritettava 10 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta.
6. Hedelmällisessä iässä olevalla naisella tulee olla negatiivinen virtsan tai seerumin raskaus 72 tunnin sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkitysannoksen saamista. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.
7. Hedelmällisessä iässä olevien naishenkilöiden on oltava valmiita käyttämään asianmukaista ehkäisymenetelmää - Ehkäisy, tutkimuksen ajan 6 kuukauden ajan viimeisen syklofosfamidi- tai fludarabiiniannoksen jälkeen tai 120 päivää viimeisen pembrolitsumabiannoksen jälkeen sen mukaan, kumpi on pidempi.
8. Hedelmällisessä iässä olevien miespuolisten koehenkilöiden on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisymenetelmää - Ehkäisy alkaen ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta 6 kuukauden ajan viimeisen syklofosfamidi- tai fludarabiiniannoksen jälkeen tai 120 päivää viimeisen pembrolitsumabiannoksen jälkeen sen mukaan, kumpi on pidempi.

Kohortin 1 ennen TIL:ää sisällyttämiskriteerit:

1. Metastaattinen melanooma, jossa on kirurgisesti leikkaamaton vaihe III tai vaihe IV, histologisesti vahvistettu
2. Aiemmin hoidettu anti-PD-1- tai anti-PD-L1-hoidolla (kuten pembrolitsumabi tai nivolumabi) ja kokenut etenemisen RECIST v1.1:llä
3. Aiempi systeeminen anti-CTLA-4-hoito on sallittu edellyttäen, että ensimmäinen tutkimus pembrolitsumabiannos annetaan yli 6 viikkoa viimeisen anti-CTLA-4-hoidon annoksen jälkeen.
4. RECIST 1.1:n taudin eteneminen 3 kuukauden sisällä viimeisestä hoitoannoksesta. Jos vaihtoehtoista standardihoitoa ei ole saatavilla ja kliinisestä etenemisestä on näyttöä, tutkittavat voivat jatkaa TIL-hoitoa keskusteltuaan sponsorin kanssa.

Kohortin 2 ennen TIL:ää sisällyttämiskriteerit:

1. Platinaresistentti munasarjasyöpä, histologisesti vahvistettu

   • Platinaresistentti määriteltynä röntgentutkimuksen perusteella 6 kuukauden sisällä viimeisestä platinaannoksesta.

2. Aiempi systeeminen anti-CTLA-4-hoito on sallittu edellyttäen, että ensimmäinen pembrolitsumabiannos annetaan yli 6 viikkoa viimeisen anti-CTLA-4-hoidon annoksen jälkeen.
3. Oikeus ACT:hen autologisella TIL:llä

Molemmat kohortit 1 ja 2 (ennen TIL:ää):

1. Koehenkilöillä voi olla 3 tai vähemmän oireettomia aivometastaaseja, kukin kooltaan ≤ 1 cm. Huomautus: Jos leesiot ovat oireellisia, kunkin kooltaan > 1 cm tai niitä on enemmän kuin 3, näille vaurioille on tehtävä lopullinen hoito leikkauksella ja/tai säteilyllä vähintään neljä viikkoa ennen ensimmäistä lymfaattia heikentävän kemoterapian annosta. Jos PI:n tai hänen valtuuttamansa näkemyksen mukaan vaurio(t) ei enää edusta aktiivista sairautta, kohde katsotaan kelpoiseksi.

2. Ei aiempia vakavia sydänsairauksia, mukaan lukien (mutta ei rajoitu):

   • Aiempi tai aktiivinen sydäninfarkti viimeisen 2 vuoden aikana
   • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (NYHA III tai IV)
   • Epästabiili angina pectoris
   • Äskettäin tehty sepelvaltimon ohitusleikkaus <6 kuukautta
   • Hallitsematon verenpainetauti (systolinen suurempi tai yhtä suuri kuin 160 mmHg tai diastolinen suurempi tai yhtä suuri kuin 100 mmHg)
   • Ventrikulaarinen rytmihäiriö < 6 kuukautta
3. Koehenkilöillä, joilla on pitkäaikainen tupakointi tai hengityselinten toimintahäiriön oireita, ei pitäisi tehdä epänormaalia keuhkojen toimintatestiä, kuten FEV1 < 60 %, ennustettu 4 viikon sisällä kemoterapiasta, osoittaa.

Poissulkemiskriteerit:

1. Osallistuu ja saa parhaillaan tutkimusterapiaa tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen ja saanut tutkimushoitoa tai käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon kuluessa ensimmäisestä hoitoannoksesta.
2. Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa systeemistä steroidihoitoa tai muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä koehoitoannosta.
3. Hänellä on tunnettu aktiivinen, hoitamaton tuberkuloosi (Bacillus Tuberculosis)
4. Yliherkkyys pembrolitsumabille tai jollekin sen apuaineelle.
5. Hänellä on ollut syövän vastainen monoklonaalinen vasta-aine (mAb) 4 viikon aikana ennen tutkimuspäivää 1 tai joka ei ole toipunut (eli ≤ aste 1 tai lähtötilanteessa) yli 4 viikkoa aikaisemmin annetuista aineista johtuvista haittatapahtumista.
6. Hän on saanut aiempaa kemoterapiaa 28 päivän aikana ennen tutkimuspäivää 1 tai kohdennettua pienimolekyylistä hoitoa tai sädehoitoa 14 päivän aikana ennen tutkimuspäivää 1. Potilaat, jotka eivät ole toipuneet (eli ≤ aste 1 tai lähtötilanteessa) haittavaikutuksista, jotka johtuvat aiemmin annettu aine.
7. Hänellä on tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa. Poikkeuksia ovat ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä ja in situ kohdunkaulan syöpä, jolle on tehty mahdollisesti parantavaa hoitoa.
8. Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini-, insuliini- tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona.
9. Hänellä on tunnettu historia tai näyttöä aktiivisesta, ei-tarttuvasta keuhkotulehduksesta.
10. Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
11. hänellä on historiaa tai nykyistä näyttöä tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä tutkittavan osallistumista kokeeseen koko ajan tai ei ole tutkittavan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä.
12. Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
13. Onko raskaana tai imettää tai odottaa raskautta tai synnyttävänsä lapsia tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen esiseulonta- tai seulontakäynnistä 6 kuukauden kuluessa viimeisestä syklofosfamidi- tai fludarabiiniannoksesta tai 120 päivää viimeisen pembrolitsumabiannoksen jälkeen.
14. Hänellä on tiedossa ollut ihmisen immuunikatovirus (HIV) (esim. HIV 1/2 vasta-ainepositiivinen) tai ihmisen T-solulymfotrooppinen virus (HTLV).
15. Hänellä on tunnettu aktiivinen B-hepatiitti (esim. HBsAg-reaktiivinen) tai hepatiitti C (esim. HCV-RNA [laadullinen] havaitaan).
16. Hoitamaton kuppa.
17. Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän kuluessa suunnitellusta tutkimushoidon aloittamisesta. Huomautus: Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä inaktivoituja influenssarokotteita ja ne ovat sallittuja. intranasaaliset influenssarokotteet (esim. Flu-Mist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.

Potilaat, jotka ovat aiemmin käyttäneet systeemistä steroidihoitoa 4 viikon sisällä ennen TIL-infuusiota, suljetaan pois. Paikallisten, intranasaalisten ja inhaloitavien kortikosteroidien tai systeemisten kortikosteroidien käyttö fysiologisina annoksina on sallittua.

Kohortti 1 ja 2 Post-TIL (pembrolitsumabi) sisällyttämiskriteerit:

1. Täytti aiemmin sovellettavat sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit.
2. Pembrolitsumabihoito on aloitettava yli 21 päivää viimeisen fludarabiiniannoksen jälkeen.
3. TIL-protokollaan liittyvien haittatapahtumien ratkaiseminen asteeseen 2 tai sitä alhaisempaan. Muussa tapauksessa potilaat voivat jatkaa pembrolitsumabihoitoa, jos hoitava tutkija, keskusteltuaan sponsorin kanssa, päättää, että TIL-hoitoon liittyvät jäännöshaittatapahtumat eivät ole kliinisesti merkittäviä.

Kohortti 1 ja 2 Post-TIL (pembrolitsumabi) poissulkemiskriteerit:

1. Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa. (Profylaktiset antibiootit ja viruslääkkeet ovat sallittuja.)
2. on kehittänyt sairauden tai vaatii terapiaa, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä koehenkilön osallistumista tutkimukseen koko ajan, tai se ei ole hoitavan tutkijan mielestä koehenkilön edun mukaista osallistua .
3. Sellaisen tilan kehittyminen, joka tutkijan mielestä olisi vasta-aihe pembrolitsumabihoidon aloittamiselle.