ACTIVATE-försöket (adoptiv cellterapi stimulerad för att öka tumörutrotningen) (ACTIVATE)

Inklusionskriterier före TIL:

1. Var villig och kapabel att ge skriftligt informerat samtycke/samtycke till rättegången.
2. Vara 18 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke.
3. Har mätbar sjukdom baserat på RECIST 1.1.
4. Ha en prestandastatus på 0 eller 1 på ECOG Performance Scale.
5. Visa adekvat organfunktion, alla screeninglabb bör utföras inom 10 dagar efter behandlingsstart.
6. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder bör ha en negativ urin- eller serumgraviditet inom 72 timmar innan de får den första dosen av studieläkemedlet. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.
7. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste vara villiga att använda en adekvat preventivmetod - Preventivmedel, under studiens gång till 6 månader efter den sista dosen av cyklofosfamid eller fludarabin, eller 120 dagar efter den sista dosen av pembrolizumab, beroende på vilket som är längst.
8. Manliga försökspersoner i fertil ålder måste gå med på att använda en adekvat preventivmetod - Preventivmedel, som börjar med den första dosen av studieterapin till och med 6 månader efter den sista dosen av cyklofosfamid eller fludarabin, eller 120 dagar efter den sista dosen av pembrolizumab, beroende på vilket som är längst.

Inklusionskriterier för Kohort 1 Pre-TIL:

1. Metastaserande melanom med kirurgiskt inoperabelt stadium III eller stadium IV, histologiskt bekräftat
2. Tidigare behandlad med anti-PD-1 eller anti-PD-L1-terapi (som pembrolizumab eller nivolumab) och upplevt progression av RECIST v1.1
3. Tidigare systemisk anti-CTLA-4-behandling är tillåten, förutsatt att den första dosen av pembrolizumab i studien administreras mer än 6 veckor efter den sista dosen av anti-CTLA-4-behandlingen.
4. Sjukdomsprogression med RECIST 1.1 inom 3 månader efter sista terapidos. Om ingen alternativ standardbehandling är tillgänglig och det finns tecken på klinisk progression, kan försökspersonerna fortsätta med TIL-terapi efter diskussion med sponsorn.

Inklusionskriterier för Kohort 2 Pre-TIL:

1. Platinaresistent äggstockscancer, histologiskt bekräftad

   • Platinaresistent enligt definitionen av tecken på radiografisk progression inom 6 månader efter den sista platinadosen.

2. Tidigare systemisk anti-CTLA-4-behandling är tillåten, förutsatt att den första dosen av pembrolizumab administreras mer än 6 veckor efter den sista dosen av anti-CTLA-4-behandling.
3. Kvalificerad för ACT med autolog TIL

Både kohorter 1 och 2 (pre-TIL):

1. Försökspersoner kan ha 3 eller färre asymtomatiska hjärnmetastaser, ≤ 1 cm i storlek vardera. Obs: Om lesioner är symtomatiska, >1 cm vardera i storlek, eller fler än 3 till antalet, måste dessa lesioner genomgå definitiv behandling med kirurgi och/eller strålning minst fyra veckor dagar före den första dosen av lymfodpletterande kemoterapi. Om enligt PI:s eller dennes utsedda åsikter att lesion(erna) inte längre representerar aktiv sjukdom, kommer patienten att anses vara berättigad.

2. Ingen historia av allvarlig hjärtsjukdom inklusive (men inte begränsat till):

   • Tidigare eller aktiv hjärtinfarkt under de senaste 2 åren
   • Kongestiv hjärtsvikt (NYHA III eller IV)
   • Instabil angina pectoris
   • Nyligen genomförd kranskärlsbypasstransplantation <6 månader
   • Okontrollerad hypertoni (systolisk högre än eller lika med 160 mmHg eller diastolisk högre än eller lika med 100 mmHg)
   • Ventrikulär arytmi < 6 månader
3. Försökspersoner som har en lång historia av cigarettrökning eller symtom på respiratorisk dysfunktion bör inte genomgå ett onormalt lungfunktionstest, vilket framgår av ett FEV1 < 60 % förutspått inom 4 veckor efter kemoterapi.

Exklusions kriterier:

1. Deltar för närvarande och får studieterapi eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel och fått studieterapi eller använt en prövningsapparat inom 4 veckor efter den första behandlingens dos.
2. Har diagnosen immunbrist eller får systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen.
3. Har en känd historia av aktiv, obehandlad TB (Bacillus Tuberculosis)
4. Överkänslighet mot pembrolizumab eller något av dess hjälpämnen.
5. Har tidigare haft en monoklonal anti-cancerantikropp (mAb) inom 4 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (d.v.s. ≤ grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare.
6. Har tidigare haft kemoterapi inom 28 dagar före studiedag 1, eller riktad behandling med små molekyler eller strålbehandling inom 14 dagar före studiedag 1. Patienter som inte har återhämtat sig (d.v.s. ≤ grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar p.g.a. ett tidigare administrerat medel.
7. Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling. Undantag inkluderar basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden, ytlig blåscancer och in situ livmoderhalscancer som har genomgått potentiellt botande terapi.
8. Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.
9. Har känd historia av, eller några tecken på aktiv, icke-infektiös pneumonit.
10. Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
11. har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa försökspersonens deltagande under hela prövningen, eller inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
12. Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
13. Är gravid eller ammar, eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av försöket, med början med förscreeningen eller screeningbesöket till och med 6 månader efter sista dosen av cyklofosfamid eller fludarabin eller 120 dagar efter den sista dosen av pembrolizumab.
14. Har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (t. HIV 1/2 antikroppspositiv) eller humant T-cellslymfotropt virus (HTLV).
15. Har känd aktiv hepatit B (t.ex. HBsAg-reaktiv) eller hepatit C (t.ex. HCV RNA [kvalitativ] detekteras).
16. Obehandlad syfilis.
17. Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar efter planerad start av studieterapi. Obs: Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet inaktiverade influensavacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. Flu-Mist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.

Patienter med pågående tidigare användning av systemisk steroidbehandling inom 4 veckor före TILs-infusionen kommer att uteslutas. Användning av topikala, intranasala och inhalerade kortikosteroider eller systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser är tillåten.

Kohort 1 och 2 Post-TIL (pembrolizumab) inklusionskriterier:

1. Tidigare uppfyllt tillämpliga inkluderings- och uteslutningskriterier.
2. Initiering av pembrolizumabbehandling måste ske mer än 21 dagar efter den sista dosen av fludarabin.
3. Upplösning av TIL-protokollrelaterade biverkningar till grad 2 eller lägre. Annars kan patienter fortsätta med pembrolizumabbehandling om den behandlande utredaren, efter diskussion med sponsorn, fastställer att kvarvarande TIL-terapirelaterade biverkningar inte är kliniskt signifikanta.

Kohort 1 och 2 Post-TIL (pembrolizumab) uteslutningskriterier:

1. Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi. (Profylaktiska antibiotika och antivirala medel är tillåtna.)
2. Har utvecklat ett tillstånd eller kräver en behandling som kan förvirra resultaten av prövningen, störa försökspersonens deltagande under hela prövningens varaktighet, eller inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning .
3. Utveckling av ett tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle vara en kontraindikation för att påbörja behandling med pembrolizumab.