Badanie ACTIVATE (Adoptive Cell Therapy InVigorated to Augment Tumor Eradication) (ACTIVATE)

Kryteria włączenia przed TIL:

1. Być chętnym i zdolnym do wyrażenia pisemnej świadomej zgody/zgody na badanie.
2. Mieć ukończone 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
3. Mieć mierzalną chorobę w oparciu o RECIST 1.1.
4. Mieć stan sprawności 0 lub 1 w skali sprawności ECOG.
5. Wykazać odpowiednią czynność narządów, wszystkie badania przesiewowe w laboratoriach należy wykonać w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia.
6. Kobieta w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
7. Kobiety w wieku rozrodczym muszą być chętne do stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji - antykoncepcji, przez cały czas trwania badania przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki cyklofosfamidu lub fludarabiny lub 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki pembrolizumabu, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy.
8. Mężczyźni w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji – antykoncepcji, począwszy od pierwszej dawki badanej terapii przez 6 miesięcy po ostatniej dawce cyklofosfamidu lub fludarabiny lub 120 dni po ostatniej dawce pembrolizumabu, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy.

Kohorta 1 Kryteria włączenia przed TIL:

1. Czerniak z przerzutami w nieresekcyjnym chirurgicznie stadium III lub IV, potwierdzony histologicznie
2. Wcześniej leczony terapią anty-PD-1 lub anty-PD-L1 (taką jak pembrolizumab lub niwolumab) i wystąpiła progresja według RECIST v1.1
3. Dopuszcza się wcześniejsze ogólnoustrojowe leczenie anty-CTLA-4, pod warunkiem, że pierwsza dawka pembrolizumabu w badaniu została podana po ponad 6 tygodniach od ostatniej dawki leczenia anty-CTLA-4.
4. Progresja choroby według RECIST 1.1 w ciągu 3 miesięcy od ostatniej dawki terapii. Jeśli nie jest dostępna alternatywna standardowa terapia i istnieją dowody na postęp kliniczny, pacjenci mogą kontynuować terapię TIL po omówieniu ze Sponsorem.

Kohorta 2 Kryteria włączenia przed TIL:

1. Platynooporny rak jajnika, potwierdzony histologicznie

   • Oporność na platynę, zdefiniowana na podstawie dowodów radiologicznych progresji w ciągu 6 miesięcy od ostatniej dawki platyny.

2. Dopuszczalna jest wcześniejsza systemowa terapia anty-CTLA-4, pod warunkiem podania pierwszej dawki pembrolizumabu po upływie ponad 6 tygodni od ostatniej dawki anty-CTLA-4.
3. Kwalifikuje się do ACT z autologicznym TIL

Obie kohorty 1 i 2 (przed TIL):

1. Pacjenci mogą mieć 3 lub mniej bezobjawowych przerzutów do mózgu, każdy o wielkości ≤ 1 cm. Uwaga: Jeśli zmiany są objawowe, każda o wielkości >1 cm lub więcej niż 3, muszą zostać poddane ostatecznemu leczeniu chirurgicznemu i/lub radioterapii co najmniej cztery tygodnie dni przed pierwszą dawką chemioterapii limfodeplecyjnej. Jeśli w opinii PI lub wyznaczonej przez niego osoby zmiana(y) nie reprezentuje już aktywnej choroby, pacjent zostanie uznany za kwalifikującego się.

2. Brak historii poważnych chorób serca, w tym (ale nie wyłącznie):

   • Przebyty lub czynny zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 2 lat
   • Zastoinowa niewydolność serca (NYHA III lub IV)
   • Niestabilna dusznica bolesna
   • Niedawne pomostowanie aortalno-wieńcowe <6 miesięcy
   • Niekontrolowane nadciśnienie (skurczowe większe lub równe 160 mmHg lub rozkurczowe większe lub równe 100 mmHg)
   • Arytmia komorowa < 6 miesięcy
3. Osoby, które od dłuższego czasu palą papierosy lub mają objawy dysfunkcji układu oddechowego, nie powinny mieć nieprawidłowych wyników badań czynnościowych płuc, o czym świadczy FEV1 < 60% wartości należnej w ciągu 4 tygodni chemioterapii.

Kryteria wyłączenia:

1. Obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub uczestniczył w badaniu badanego środka i otrzymał badaną terapię lub stosował badane urządzenie w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leczenia.
2. Ma rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymuje ogólnoustrojową terapię sterydową lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego.
3. Ma znaną historię aktywnej, nieleczonej gruźlicy (Bacillus tuberculosis)
4. Nadwrażliwość na pembrolizumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
5. Miał wcześniej przeciwnowotworowe przeciwciało monoklonalne (mAb) w ciągu 4 tygodni przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych czynnikami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej.
6. Przeszedł wcześniej chemioterapię w ciągu 28 dni przed dniem 1 badania lub celowaną terapię małocząsteczkową lub radioterapię w ciągu 14 dni przed dniem 1 badania. wcześniej podany środek.
7. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego i raka szyjki macicy in situ, który został poddany potencjalnie leczniczej terapii.
8. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
9. Znana historia lub jakiekolwiek dowody aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc.
10. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
11. Ma historię lub obecne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
12. Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
13. Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty wstępnej lub skriningowej przez 6 miesięcy po ostatniej dawce cyklofosfamidu lub fludarabiny lub 120 dni po ostatniej dawce pembrolizumabu.
14. Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (np. przeciwciała HIV 1/2 dodatnie) lub ludzki wirus limfotropowy limfocytów T (HTLV).
15. Stwierdzono aktywne zapalenie wątroby typu B (np. HBsAg reagujące) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto HCV RNA [jakościowo]).
16. Nieleczona kiła.
17. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii. Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.

Osoby, które w ciągu 4 tygodni przed infuzją TILs były w trakcie wcześniejszego stosowania ogólnoustrojowej terapii steroidowej, zostaną wykluczone. Dozwolone jest stosowanie miejscowych, donosowych i wziewnych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych.

Kohorta 1 i 2 Kryteria włączenia po TIL (pembrolizumab):

1. Wcześniej spełnione obowiązujące kryteria włączenia i wyłączenia.
2. Rozpoczęcie leczenia pembrolizumabem musi nastąpić po więcej niż 21 dniach od ostatniej dawki fludarabiny.
3. Ustąpienie zdarzeń niepożądanych związanych z protokołem TIL do stopnia 2 lub niższego. W przeciwnym razie pacjenci mogą kontynuować terapię pembrolizumabem, jeśli prowadzący badacz, po omówieniu ze Sponsorem, stwierdzi, że pozostałe zdarzenia niepożądane związane z terapią TIL nie są klinicznie istotne.

Kohorta 1 i 2 Kryteria wykluczenia po TIL (pembrolizumab):

1. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego. (Profilaktyczne antybiotyki i środki przeciwwirusowe są dozwolone.)
2. Rozwinął się schorzenie lub wymaga terapii, która może zakłócić wyniki badania, zakłócić udział uczestnika w badaniu przez cały czas trwania badania lub udział w badaniu nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie .
3. Rozwój stanu, który w ocenie badacza byłby przeciwwskazaniem do rozpoczęcia leczenia pembrolizumabem.