De ACTIVATE-studie (adoptieve celtherapie versterkt om tumoruitroeiing te vergroten). (ACTIVATE)

Pre-TIL opnamecriteria:

1. Bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming/instemming te geven voor het proces.
2. 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming.
3. Meetbare ziekte hebben op basis van RECIST 1.1.
4. Een prestatiestatus van 0 of 1 hebben op de ECOG-prestatieschaal.
5. Demonstreer een adequate orgaanfunctie, alle screeningslaboratoria moeten binnen 10 dagen na aanvang van de behandeling worden uitgevoerd.
6. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd dienen een negatieve urine- of serumzwangerschap te hebben binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
7. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn een adequate anticonceptiemethode te gebruiken - Anticonceptie, gedurende het onderzoek tot 6 maanden na de laatste dosis cyclofosfamide of fludarabine, of 120 dagen na de laatste dosis pembrolizumab, afhankelijk van welke periode het langst is.
8. Mannelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van een adequate anticonceptiemethode - Anticonceptie, beginnend met de eerste dosis van de onderzoekstherapie tot 6 maanden na de laatste dosis cyclofosfamide of fludarabine, of 120 dagen na de laatste dosis pembrolizumab, afhankelijk van welke periode het langst is.

Cohort 1 Pre-TIL inclusiecriteria:

1. Gemetastaseerd melanoom met chirurgisch inoperabel stadium III of stadium IV, histologisch bevestigd
2. Eerder behandeld met anti-PD-1- of anti-PD-L1-therapie (zoals pembrolizumab of nivolumab) en progressie ervaren door RECIST v1.1
3. Voorafgaande systemische anti-CTLA-4-therapie is toegestaan, op voorwaarde dat de eerste dosis pembrolizumab in het onderzoek meer dan 6 weken na de laatste dosis anti-CTLA-4-behandeling wordt toegediend.
4. Progressie van de ziekte door RECIST 1.1 binnen 3 maanden na de laatste dosis van de therapie. Als er geen alternatieve standaardtherapie beschikbaar is en er aanwijzingen zijn voor klinische progressie, kunnen proefpersonen doorgaan met TIL-therapie na overleg met de sponsor.

Cohort 2 pre-TIL-inclusiecriteria:

1. Platina-resistente eierstokkanker, histologisch bevestigd

   • Platinaresistent zoals gedefinieerd door bewijs van radiografische progressie binnen 6 maanden na de laatste dosis platina.

2. Voorafgaande systemische anti-CTLA-4-therapie is toegestaan, op voorwaarde dat de eerste dosis pembrolizumab meer dan 6 weken na de laatste dosis anti-CTLA-4-behandeling wordt toegediend.
3. Komt in aanmerking voor ACT met autologe TIL

Beide cohorten 1 en 2 (pre-TIL):

1. Proefpersonen kunnen 3 of minder asymptomatische hersenmetastasen hebben, elk ≤ 1 cm groot. Opmerking: als de laesies symptomatisch zijn, groter dan 1 cm of meer dan 3 cm, moeten deze laesies ten minste vier weken, dagen vóór de eerste dosis lymfodepletiechemotherapie, definitief worden behandeld met chirurgie en/of bestraling. Als naar de mening van de PI of zijn aangewezen persoon de laesie(s) niet langer een actieve ziekte vertegenwoordigt, wordt de proefpersoon geacht in aanmerking te komen.

2. Geen voorgeschiedenis van ernstige hartaandoeningen, waaronder (maar niet beperkt tot):

   • Eerder of actief myocardinfarct in de afgelopen 2 jaar
   • Congestief hartfalen (NYHA III of IV)
   • Instabiele angina pectoris
   • Recente coronaire bypassoperatie <6 maanden
   • Ongecontroleerde hypertensie (systolisch groter dan of gelijk aan 160 mmHg of diastolisch groter dan of gelijk aan 100 mmHg)
   • Ventriculaire aritmie < 6 maanden
3. Proefpersonen met een lange voorgeschiedenis van het roken van sigaretten of symptomen van ademhalingsdisfunctie zouden geen abnormale longfunctietest moeten ondergaan, zoals blijkt uit een voorspelde FEV1 < 60% binnen 4 weken na chemotherapie.

Uitsluitingscriteria:

1. Neemt momenteel deel aan en krijgt studietherapie of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksgeneesmiddel en heeft studietherapie ontvangen of een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken na de eerste dosis van de behandeling.
2. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling.
3. Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve, onbehandelde tuberculose (Bacillus Tuberculosis)
4. Overgevoeligheid voor pembrolizumab of een van de hulpstoffen.
5. Heeft eerder een monoklonaal antilichaam (mAb) tegen kanker gehad binnen 4 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend.
6. Heeft eerder chemotherapie gehad binnen 28 dagen voorafgaand aan studiedag 1, of gerichte therapie met kleine moleculen of bestralingstherapie binnen 14 dagen voorafgaand aan studiedag 1. Patiënten die niet hersteld zijn (d.w.z. ≤ graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel.
7. Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker en in situ baarmoederhalskanker die potentieel curatieve therapie heeft ondergaan.
8. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
9. Heeft een bekende voorgeschiedenis van, of enig bewijs van, actieve, niet-infectieuze pneumonitis.
10. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
11. Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
12. Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
13. Zwanger is of borstvoeding geeft, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot en met 6 maanden na de laatste dosis cyclofosfamide of fludarabine of 120 dagen na de laatste dosis pembrolizumab.
14. Heeft een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (bijv. HIV 1/2 antilichaam positief) of humaan T-cel lymfotroop virus (HTLV).
15. Heeft bekende actieve hepatitis B (bijv. HBsAg-reactief) of hepatitis C (bijv. HCV-RNA [kwalitatief] is gedetecteerd).
16. Onbehandelde syfilis.
17. Heeft binnen 30 dagen na de geplande start van de studietherapie een levend vaccin gekregen. Opmerking: seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.

Proefpersonen die binnen 4 weken voor de TILs-infusie al eerder systemische corticosteroïden hebben gebruikt, worden uitgesloten. Het gebruik van topische, intranasale en inhalatiecorticosteroïden of systemische corticosteroïden in fysiologische doses is toegestaan.

Cohort 1 en 2 Post-TIL (pembrolizumab) inclusiecriteria:

1. Eerder voldeed aan de toepasselijke in- en uitsluitingscriteria.
2. De behandeling met pembrolizumab moet meer dan 21 dagen na de laatste dosis fludarabine worden gestart.
3. Herstel van TIL-protocolgerelateerde bijwerkingen tot graad 2 of lager. Anders kunnen patiënten doorgaan met pembrolizumab-therapie als de behandelend onderzoeker, na overleg met de sponsor, vaststelt dat resterende TIL-therapiegerelateerde bijwerkingen niet klinisch significant zijn.

Cohort 1 en 2 Post-TIL (pembrolizumab) uitsluitingscriteria:

1. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist. (Profylactische antibiotica en antivirale middelen zijn toegestaan.)
2. Heeft een aandoening ontwikkeld of heeft een therapie nodig die de resultaten van het onderzoek kan verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek kan belemmeren, of naar de mening van de behandelend onderzoeker niet in het belang van de proefpersoon is om deel te nemen .
3. Ontwikkeling van een aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, een contra-indicatie zou zijn voor het starten van pembrolizumab-therapie.