ACTIVATE (Adaptive Cell Therapy InVigorated to Augment Tumor Eradication) 試験 (ACTIVATE)

Pre-TIL 包含基準:

1. -書面によるインフォームドコンセント/トライアルへの同意を喜んで提供できること。
2. -インフォームドコンセントに署名した日に18歳であること。
3. -RECIST 1.1に基づいて測定可能な疾患を持っています。
4. -ECOGパフォーマンススケールで0または1のパフォーマンスステータスを持っています。
5. 適切な臓器機能を実証します。すべてのスクリーニングラボは、治療開始から 10 日以内に実施する必要があります。
6. -出産の可能性のある女性被験者は、試験薬の初回投与を受ける前の72時間以内に尿または血清妊娠が陰性でなければなりません。 尿検査が陽性または陰性と確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります。
7. 出産の可能性のある女性被験者は、適切な避妊方法を喜んで使用する必要があります-シクロホスファミドまたはフルダラビンの最終投与から6か月後、またはペムブロリズマブの最終投与から120日後のいずれか長い方までの研究期間中の避妊。
8. 出産の可能性のある男性被験者は、適切な避妊方法を使用することに同意する必要があります-避妊は、シクロホスファミドまたはフルダラビンの最後の投与の6か月後まで、またはペムブロリズマブの最後の投与の120日後まで、研究療法の最初の投与から始まり、いずれか長い方。

コホート 1 Pre-TIL 包含基準:

1. -外科的に切除不能なIII期またはIV期の転移性黒色腫、組織学的に確認された
2. -以前に抗PD-1または抗PD-L1療法（ペムブロリズマブまたはニボルマブなど）で治療され、RECIST v1.1による進行を経験した
3. 以前の全身抗 CTLA-4 療法は許可されますが、研究中のペムブロリズマブの最初の投与は、抗 CTLA-4 治療の最後の投与から 6 週間以上後に投与されます。
4. -治療の最後の投与から3か月以内のRECIST 1.1による疾患の進行。 代替の標準治療が利用できず、臨床的進行の証拠がある場合、被験者は治験依頼者との話し合いの後に TIL 治療を進めることができます。

コホート 2 Pre-TIL 包含基準:

1. 組織学的に確認されたプラチナ耐性卵巣癌

   • プラチナの最終投与から 6 か月以内の X 線検査による進行の証拠によって定義されるプラチナ耐性。

2. -ペムブロリズマブの初回投与が抗CTLA-4治療の最後の投与から6週間以上経過した後に投与される場合、以前の全身抗CTLA-4治療は許可されます。
3. -自家TILを使用したACTの対象

コホート 1 と 2 の両方 (プレ TIL):

1. 被験者は、無症候性の脳転移が 3 つ以下で、それぞれのサイズが 1 cm 以下である可能性があります。 注: 病変が症候性で、それぞれのサイズが 1 cm を超える場合、または数が 3 つを超える場合、これらの病変は、リンパ球除去化学療法の初回投与の少なくとも 4 週間前に、手術および/または放射線による根治的治療を受けなければなりません。 PIまたは彼の指名者の意見で、病変がもはや活動性疾患を表していない場合、被験者は適格と見なされます。

2. -以下を含む深刻な心臓病の病歴はありません（ただし、これに限定されません）：

   • -過去2年間の以前または活動中の心筋梗塞
   • うっ血性心不全 (NYHA III または IV)
   • 不安定狭心症
   • 最近の冠動脈バイパス移植 <6 か月
   • -制御されていない高血圧（収縮期160 mmHg以上または拡張期100 mmHg以上）
   • 心室性不整脈 < 6 か月
3. 長期にわたる喫煙歴または呼吸機能障害の症状を有する被験者は、化学療法の 4 週間以内に予測される FEV1 < 60% によって証明される異常な肺機能検査を受けるべきではありません。

除外基準:

1. -現在参加して研究療法を受けているか、治験薬の研究に参加して研究療法を受けているか、最初の投与から4週間以内に治験デバイスを使用しました 治療。
2. -免疫不全の診断を受けているか、全身ステロイド療法またはその他の形態の免疫抑制療法を受けている 試験治療の最初の投与前の7日以内。
3. 未治療の活動性結核（結核菌）の既往歴がある
4. ペムブロリズマブまたはその賦形剤に対する過敏症。
5. 1日目の研究の4週間前に以前の抗がんモノクローナル抗体（mAb）を持っていた、または4週間以上前に投与された薬剤による有害事象から回復していない（すなわち、グレード1以下またはベースラインで）。
6. -研究1日目の前の28日以内に以前の化学療法を受けたか、または研究1日目の前の14日以内に標的小分子療法または放射線療法を受けました。以前に投与された薬剤。
7. -進行中または積極的な治療が必要な既知の追加の悪性腫瘍があります。 例外には、皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、表在性膀胱癌、治癒の可能性がある治療を受けた子宮頸部癌が含まれます。
8. -過去2年間に全身治療を必要とした活動性の自己免疫疾患があります（つまり、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬の使用による）。 補充療法（例えば、副腎または下垂体の機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法など）は、全身療法の形態とは見なされません。
9. -活動性の非感染性肺炎の既知の病歴または証拠があります。
10. -全身療法を必要とする活動性感染症があります。
11. -試験の結果を混乱させる可能性のある状態、治療法、または検査室異常の履歴または現在の証拠を持っている、試験の全期間にわたって被験者の参加を妨げる、または参加する被験者の最善の利益にならない、担当研究者の意見では。
12. -治験の要件への協力を妨げる既知の精神障害または薬物乱用障害があります。
13. -シクロホスファミドまたはフルダラビンの最終投与後6か月またはペムブロリズマブの最終投与後120日までのプレスクリーニングまたはスクリーニング訪問から始まる、試験の予測期間内に妊娠または授乳中、または妊娠または父親の子供を期待している。
14. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の既往歴がある（例： HIV 1/2 抗体陽性) またはヒト T 細胞リンパ球向性ウイルス (HTLV)。
15. -既知の活動性B型肝炎（HBsAg反応性など）またはC型肝炎（HCV RNA [定性的]が検出されているなど）。
16. 未治療の梅毒。
17. -研究療法の開始予定から30日以内に生ワクチンを接種しました。 注：注射用の季節性インフルエンザワクチンは、一般的に不活化インフルエンザワクチンであり、許可されています。ただし、鼻腔内インフルエンザ ワクチン (Flu-Mist® など) は弱毒生ワクチンであり、許可されていません。

-TIL注入前の4週間以内に全身ステロイド療法を継続的に使用している被験者は除外されます。 局所、鼻腔内および吸入コルチコステロイド、または生理学的用量での全身コルチコステロイドの使用は許可されています。

コホート 1 および 2 ポスト TIL (ペムブロリズマブ) 選択基準:

1. 該当する包含および除外基準を以前に満たしていた。
2. ペムブロリズマブ療法の開始は、フルダラビンの最後の投与から 21 日以上経過していなければなりません。
3. TIL プロトコル関連の有害事象のグレード 2 以下への解決。 それ以外の場合、治験責任医師が治験依頼者との話し合いの後に、残りの TIL 療法に関連する有害事象が臨床的に重要ではないと判断した場合、患者はペムブロリズマブ療法を続行することができます。

コホート 1 および 2 Post-TIL (ペンブロリズマブ) 除外基準:

1. -全身療法を必要とする活動性感染症があります。 （予防的な抗生物質と抗ウイルス剤は許可されています。）
2. -治験の結果を混乱させる可能性のある状態を発症したか、治療を必要とする、治験の全期間にわたる被験者の参加を妨げる、または治験責任医師の意見では、参加する被験者の最善の利益にならない.
3. 治験責任医師の意見では、ペムブロリズマブ療法の開始が禁忌となる状態の発症。