Испытание ACTIVATE (адаптивная клеточная терапия InVigorated для усиления искоренения опухоли) (ACTIVATE)

Критерии включения до TIL:

1. Быть готовым и способным предоставить письменное информированное согласие/согласие на исследование.
2. Быть в возрасте 18 лет на день подписания информированного согласия.
3. Наличие измеримого заболевания на основании RECIST 1.1.
4. Иметь статус производительности 0 или 1 по шкале производительности ECOG.
5. Демонстрация адекватной функции органов, все скрининговые лабораторные исследования должны быть выполнены в течение 10 дней после начала лечения.
6. Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
7. Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции - Контрацепция в течение всего исследования в течение 6 месяцев после последней дозы циклофосфамида или флударабина или 120 дней после последней дозы пембролизумаба, в зависимости от того, что дольше.
8. Субъекты мужского пола детородного возраста должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции — контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 6 месяцев после последней дозы циклофосфамида или флударабина или через 120 дней после последней дозы пембролизумаба, в зависимости от того, что дольше.

Когорта 1 Критерии включения Pre-TIL:

1. Метастатическая меланома с хирургически неоперабельной стадией III или стадией IV, подтвержденная гистологически
2. Ранее лечился анти-PD-1 или анти-PD-L1 терапией (например, пембролизумаб или ниволумаб) и имел прогрессирование по RECIST v1.1.
3. Предварительная системная анти-CTLA-4 терапия разрешена при условии, что первая доза пембролизумаба в исследовании будет введена более чем через 6 недель после последней дозы анти-CTLA-4 терапии.
4. Прогрессирование заболевания по RECIST 1.1 в течение 3 месяцев после последней дозы терапии. Если альтернативная стандартная терапия недоступна и есть признаки клинического прогрессирования, субъекты могут продолжить терапию TIL после обсуждения со Спонсором.

Когорта 2 Критерии включения Pre-TIL:

1. Платинорезистентный рак яичников, подтвержденный гистологически

   • Резистентность к платине, определяемая рентгенологическими признаками прогрессирования в течение 6 месяцев после последней дозы платины.

2. Предварительная системная анти-CTLA-4 терапия разрешена при условии, что первая доза пембролизумаба вводится более чем через 6 недель после последней дозы анти-CTLA-4 терапии.
3. Подходит для ACT с аутологичным TIL

Обе когорты 1 и 2 (до TIL):

1. У субъектов может быть 3 или менее бессимптомных метастазов в головной мозг размером ≤ 1 см каждая. Примечание. Если очаги симптоматические, размер каждого >1 см или более 3, эти очаги должны быть подвергнуты окончательному лечению хирургическим путем и/или лучевой терапией не менее чем за четыре недели до первой дозы лимфодеплетирующей химиотерапии. Если, по мнению PI или его представителя, поражение (я) больше не представляет собой активное заболевание, субъект будет считаться подходящим.

2. Отсутствие в анамнезе серьезных сердечных заболеваний, включая (но не ограничиваясь):

   • Перенесенный или активный инфаркт миокарда в течение последних 2 лет
   • Застойная сердечная недостаточность (NYHA III или IV)
   • Нестабильная стенокардия
   • Недавнее коронарное шунтирование менее 6 мес.
   • Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое давление выше или равно 160 мм рт.ст. или диастолическое давление выше или равно 100 мм рт.ст.)
   • Желудочковая аритмия < 6 месяцев
3. У субъектов с длительным курением сигарет или симптомами дыхательной дисфункции не должно быть отклонений от нормы в тесте функции легких, о чем свидетельствует ОФВ1 < 60% от прогнозируемого в течение 4 недель после химиотерапии.

Критерий исключения:

1. В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения.
2. Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения.
3. Имеет известную историю активного нелеченого туберкулеза (Bacillus Tuberculosis)
4. Повышенная чувствительность к пембролизумабу или любому из его вспомогательных веществ.
5. Имели предшествующее противораковое моноклональное антитело (mAb) в течение 4 недель до дня 1 исследования или кто не восстановился (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого.
6. Получали предшествующую химиотерапию в течение 28 дней до дня 1 исследования или таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 14 дней до дня 1 исследования. Пациенты, которые не выздоровели (т. ранее введенный агент.
7. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключения включают базально-клеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря и рак шейки матки in situ, которые подверглись потенциально излечивающей терапии.
8. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
9. Известный анамнез или любые признаки активного неинфекционного пневмонита.
10. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
11. имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя.
12. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
13. Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение предполагаемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или визита для скрининга до 6 месяцев после последней дозы циклофосфамида или флударабина или 120 дней после последней дозы пембролизумаба.
14. Имеет известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (например, положительный результат на антитела к ВИЧ 1/2) или Т-клеточный лимфотропный вирус человека (HTLV).
15. Имеет известный активный гепатит B (например, реактивный HBsAg) или гепатит C (например, обнаружена РНК HCV [качественно]).
16. Нелеченный сифилис.
17. Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии. Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.

Субъекты, которые ранее применяли системную стероидную терапию в течение 4 недель до инфузии TIL, будут исключены. Допускается использование местных, интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах.

Критерии включения в когорты 1 и 2 после TIL (пембролизумаб):

1. Ранее соответствовал применимым критериям включения и исключения.
2. Начало терапии пембролизумабом должно происходить более чем через 21 день после последней дозы флударабина.
3. Разрешение нежелательных явлений, связанных с протоколом TIL, до степени 2 или ниже. В противном случае пациенты могут продолжить терапию пембролизумабом, если лечащий исследователь после обсуждения со Спонсором определит, что остаточные нежелательные явления, связанные с терапией TIL, не являются клинически значимыми.

Когорта 1 и 2 Критерии исключения после TIL (пембролизумаб):

1. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии. (Разрешается профилактический прием антибиотиков и противовирусных средств.)
2. У него развилось заболевание или требуется терапия, которая может исказить результаты исследования, помешать участию субъекта на протяжении всего испытания или, по мнению лечащего исследователя, не отвечает интересам субъекта. .
3. Развитие состояния, которое, по мнению исследователя, было бы противопоказанием для начала терапии пембролизумабом.