Az ACTIVATE (Adoptive Cell Therapy InVigorated to Augment Tumor Eradication) próba (ACTIVATE)

A TIL előtti felvételi kritériumok:

1. Legyen hajlandó és képes írásos beleegyező nyilatkozatot adni a tárgyaláshoz.
2. Legyen 18 éves a beleegyezés aláírásának napján.
3. Mérhető betegsége van a RECIST 1.1 alapján.
4. Az ECOG teljesítményskálán a teljesítmény állapota 0 vagy 1.
5. A megfelelő szervműködés bizonyítása, a kezelés megkezdését követő 10 napon belül minden szűrőlaboratóriumot el kell végezni.
6. A fogamzóképes női alanynak negatív vizelet- vagy szérumterhességnek kell lennie a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 72 órán belül. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.
7. A fogamzóképes korú női alanyoknak hajlandónak kell lenniük megfelelő fogamzásgátlási módszer alkalmazására – fogamzásgátlás, a vizsgálat során a ciklofoszfamid vagy fludarabin utolsó adagját követő 6 hónapig, vagy a pembrolizumab utolsó adagja után 120 napig, attól függően, hogy melyik a hosszabb.
8. A fogamzóképes korú férfi alanyoknak bele kell egyezniük a megfelelő fogamzásgátlási módszer alkalmazásába – Fogamzásgátlás, a vizsgálati terápia első adagjával kezdődően a ciklofoszfamid vagy fludarabin utolsó adagját követő 6 hónapig, vagy a pembrolizumab utolsó adagja után 120 napig, attól függően, hogy melyik a hosszabb.

Az 1. kohorsz TIL előtti felvételi feltételei:

1. Áttétes melanoma sebészileg nem reszekálható III. vagy IV. stádiumú, szövettanilag igazolt
2. Korábban anti-PD-1 vagy anti-PD-L1 terápiával (például pembrolizumab vagy nivolumab) kezelték, és a RECIST v1.1 progresszióját tapasztalta
3. Előzetes szisztémás anti-CTLA-4 terápia megengedett, feltéve, hogy a vizsgálatban szereplő első pembrolizumab adagot az utolsó adag anti-CTLA-4 kezelés után több mint 6 héttel adják be.
4. A betegség progressziója RECIST 1.1 által a kezelés utolsó adagját követő 3 hónapon belül. Ha nem áll rendelkezésre alternatív standard terápia, és bizonyíték van a klinikai progresszióra, az alanyok a szponzorral folytatott megbeszélést követően folytathatják a TIL-terápiát.

A 2. kohorsz TIL előtti felvételi feltételei:

1. Platina rezisztens petefészekrák, szövettanilag igazolva

   • Platinarezisztens, amint azt a radiográfiás progresszió bizonyítéka határozza meg az utolsó platinadózist követő 6 hónapon belül.

2. Előzetes szisztémás anti-CTLA-4 terápia megengedett, feltéve, hogy a pembrolizumab első adagját az utolsó adag anti-CTLA-4 kezelés után több mint 6 héttel adják be.
3. Alkalmas ACT-re autológ TIL-lel

Mindkét 1. és 2. kohorsz (TIL előtt):

1. Az alanyoknak 3 vagy kevesebb tünetmentes agyi áttétje lehet, egyenként ≤ 1 cm méretű. Megjegyzés: Ha a léziók tüneti jellegűek, egyenként 1 cm-nél nagyobbak, vagy több mint 3-at, ezeket a léziókat végleges műtéti és/vagy sugárkezelésen kell átesni legalább négy héttel a limfodepletáló kemoterápia első adagja előtt. Ha a PI vagy megbízottja véleménye szerint a lézió(k) már nem képvisel(nek) aktív betegséget, az alany jogosultnak minősül.

2. Nem szerepelt súlyos szívbetegség, beleértve (de nem kizárólagosan):

   • Korábbi vagy aktív szívinfarktus az elmúlt 2 évben
   • Pangásos szívelégtelenség (NYHA III vagy IV)
   • Instabil angina pectoris
   • Legutóbbi koszorúér bypass beültetés 6 hónap alatt
   • Nem kontrollált magas vérnyomás (160 Hgmm-nél nagyobb vagy egyenlő szisztolés vagy 100 Hgmm-nél nagyobb vagy egyenlő diasztolés)
   • Kamrai aritmia < 6 hónap
3. Azoknál az alanyoknál, akiknek a kórtörténetében hosszabb ideig dohányoztak vagy légzési elégtelenség tünetei vannak, nem szabad kóros tüdőfunkciós tesztet végezniük, amint azt a kemoterápia után 4 héten belül előre jelzett FEV1 < 60% bizonyítja.

Kizárási kritériumok:

1. Jelenleg tanulmányi terápiában vesz részt és részesül, vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, és vizsgálati terápiát kapott, vagy vizsgálati eszközt használt a kezelés első adagját követő 4 héten belül.
2. Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy szisztémás szteroid kezelésben vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésben részesül a próbakezelés első adagját megelőző 7 napon belül.
3. Aktív, kezeletlen TBC-je (Bacillus Tuberculosis) ismert.
4. A pembrolizumabbal vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
5. Korábban rákellenes monoklonális antitesttel (mAb) volt a vizsgálat 1. napját megelőző 4 héten belül, vagy aki nem gyógyult (vagyis ≤ 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a több mint 4 héttel korábban beadott szerek miatti nemkívánatos eseményekből.
6. Korábban kemoterápiában részesült az 1. vizsgálati napot megelőző 28 napon belül, vagy célzott kismolekulájú terápiában vagy sugárterápiában részesült az 1. vizsgálati napot megelőző 14 napon belül. Azok a betegek, akik nem gyógyultak meg (azaz ≤ 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a egy korábban beadott szer.
7. Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel. Ez alól kivételt képez a bőr bazálissejtes karcinóma, a bőr laphámsejtes karcinóma, a felületes hólyagrák és az in situ méhnyakrák, amely potenciálisan gyógyító terápián esett át.
8. Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető szisztémás kezelésnek.
9. Ismert anamnézisében aktív, nem fertőző tüdőgyulladás, vagy annak bármilyen bizonyítéka.
10. Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel.
11. Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka van bármilyen olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, megzavarhatja az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem szolgálja az alany legjobb érdekét a részvételhez, a kezelő vizsgáló véleménye szerint.
12. Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek akadályoznák a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
13. Terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy teherbe essen vagy gyermeket szüljön a vizsgálat tervezett időtartamán belül, kezdve az előszűréssel vagy szűrővizsgálattal a ciklofoszfamid vagy fludarabin utolsó adagját követő 6 hónapig vagy a pembrolizumab utolsó adagja után 120 napig.
14. Ismert a humán immunhiány vírus (HIV) története (pl. HIV 1/2 antitest pozitív) vagy humán T-sejt limfotrop vírus (HTLV).
15. Ismert aktív Hepatitis B-je (például HBsAg-reaktív) vagy Hepatitis C-je (például HCV RNS [minőségi] kimutatható).
16. Kezeletlen szifilisz.
17. Élő vakcinát kapott a vizsgálati terápia tervezett megkezdését követő 30 napon belül. Megjegyzés: Az injekciós beadásra szánt szezonális influenza vakcinák általában inaktivált influenza elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. Flu-Mist®) élő attenuált vakcinák, és nem megengedettek.

Kizárásra kerülnek azok az alanyok, akiknél a TILs infúziót megelőző 4 héten belül szisztémás szteroid terápiát alkalmaztak. Helyi, intranazális és inhalációs kortikoszteroidok vagy szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisokban történő alkalmazása megengedett.

Az 1. és 2. kohorsz TIL (pembrolizumab) utáni felvételi kritériumai:

1. Korábban megfelelt a vonatkozó felvételi és kizárási kritériumoknak.
2. A pembrolizumab-kezelést a fludarabin utolsó adagja után több mint 21 nappal kell elkezdeni.
3. A TIL protokollhoz kapcsolódó nemkívánatos események 2-es vagy annál alacsonyabb fokozatú feloldása. Ellenkező esetben a betegek folytathatják a pembrolizumab-terápiát, ha a kezelő vizsgáló a szponzorral folytatott megbeszélést követően úgy ítéli meg, hogy a TIL-kezeléssel összefüggő nemkívánatos események klinikailag nem jelentősek.

Az 1. és 2. kohorsz TIL utáni (pembrolizumab) kizárási kritériumai:

1. Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel. (Profilaktikus antibiotikumok és vírusellenes szerek megengedettek.)
2. Olyan állapot alakult ki, vagy olyan terápiát igényel, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy a kezelő vizsgáló véleménye szerint nem áll érdekében a vizsgálati alanynak a részvétel .
3. Olyan állapot kialakulása, amely a vizsgáló véleménye szerint a pembrolizumab terápia megkezdésének ellenjavallata lenne.