O estudo ACTIVATE (terapia celular adotiva revigorada para aumentar a erradicação do tumor) (ACTIVATE)

Critérios de inclusão pré-TIL:

1. Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento/consentimento informado por escrito para o estudo.
2. Ter 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
3. Ter doença mensurável com base em RECIST 1.1.
4. Ter um status de desempenho de 0 ou 1 na escala de desempenho ECOG.
5. Demonstre a função adequada do órgão, todos os exames laboratoriais devem ser realizados dentro de 10 dias após o início do tratamento.
6. Indivíduo do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter urina ou gravidez com soro negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
7. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar um método contraceptivo adequado - Contracepção, durante o estudo até 6 meses após a última dose de ciclofosfamida ou fludarabina, ou 120 dias após a última dose de pembrolizumabe, o que for mais longo.
8. Indivíduos do sexo masculino em idade fértil devem concordar em usar um método contraceptivo adequado - Contracepção, começando com a primeira dose da terapia do estudo até 6 meses após a última dose de ciclofosfamida ou fludarabina, ou 120 dias após a última dose de pembrolizumabe, o que for mais longo.

Coorte 1 Critérios de inclusão pré-TIL:

1. Melanoma metastático com estágio III ou IV cirurgicamente irressecável, confirmado histologicamente
2. Anteriormente tratado com terapia anti-PD-1 ou anti-PD-L1 (como pembrolizumabe ou nivolumabe) e apresentou progressão por RECIST v1.1
3. A terapia anti-CTLA-4 sistêmica prévia é permitida, desde que a primeira dose de pembrolizumabe no estudo seja administrada mais de 6 semanas após a última dose de tratamento anti-CTLA-4.
4. Progressão da doença por RECIST 1.1 dentro de 3 meses da última dose de terapia. Se nenhuma terapia padrão alternativa estiver disponível e houver evidência de progressão clínica, os participantes podem prosseguir com a terapia TIL após discussão com o Patrocinador.

Coorte 2 Critérios de inclusão pré-TIL:

1. Câncer de ovário resistente à platina, confirmado histologicamente

   • Resistente à platina conforme definido pela evidência de progressão radiográfica dentro de 6 meses após a última dose de platina.

2. A terapia anti-CTLA-4 sistêmica prévia é permitida, desde que a primeira dose de pembrolizumabe seja administrada mais de 6 semanas após a última dose do tratamento anti-CTLA-4.
3. Elegível para ACT com TIL autólogo

Ambas as Coortes 1 e 2 (pré-TIL):

1. Os indivíduos podem ter 3 ou menos metástases cerebrais assintomáticas, ≤ 1 cm de tamanho cada. Nota: Se as lesões forem sintomáticas, >1 cm de tamanho cada, ou mais de 3 em número, essas lesões devem ser submetidas a tratamento definitivo com cirurgia e/ou radioterapia pelo menos quatro semanas antes da primeira dose de quimioterapia linfodepletora. Se, na opinião do PI ou seu designado, a(s) lesão(ões) não representar(em) mais doença ativa, o sujeito será considerado elegível.

2. Sem histórico de doença cardíaca grave, incluindo (mas não limitado a):

   • Infarto do miocárdio prévio ou ativo nos últimos 2 anos
   • Insuficiência cardíaca congestiva (NYHA III ou IV)
   • Angina de peito instável
   • Cirurgia de revascularização do miocárdio recente <6 meses
   • Hipertensão não controlada (sistólica maior ou igual a 160 mmHg ou diastólica maior ou igual a 100 mmHg)
   • Arritmia ventricular < 6 meses
3. Indivíduos com história prolongada de tabagismo ou sintomas de disfunção respiratória não devem ter teste de função pulmonar anormal, conforme evidenciado por VEF1 < 60% previsto dentro de 4 semanas de quimioterapia.

Critério de exclusão:

1. Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento.
2. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.
3. Tem um histórico conhecido de tuberculose ativa e não tratada (Bacillus Tuberculosis)
4. Hipersensibilidade ao pembrolizumabe ou a qualquer um de seus excipientes.
5. Teve um anticorpo monoclonal anti-câncer anterior (mAb) dentro de 4 semanas antes do estudo Dia 1 ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.
6. Teve quimioterapia prévia 28 dias antes do Dia 1 do estudo, ou terapia de moléculas pequenas direcionadas ou terapia de radiação dentro de 14 dias antes do Dia 1 do estudo. um agente previamente administrado.
7. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, câncer superficial da bexiga e câncer cervical in situ submetido a terapia potencialmente curativa.
8. Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
9. Tem história conhecida ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa.
10. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
11. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
12. Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
13. Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 6 meses após a última dose de ciclofosfamida ou fludarabina ou 120 dias após a última dose de pembrolizumabe.
14. Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (p. HIV 1/2 positivo para anticorpo) ou Vírus Linfotrópico de Células T Humanas (HTLV).
15. Tem Hepatite B ativa conhecida (por exemplo, HBsAg reativo) ou Hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado).
16. Sífilis não tratada.
17. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo. Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.

Indivíduos com uso anterior contínuo de terapia com esteróides sistêmicos dentro de 4 semanas antes da infusão de TILs serão excluídos. É permitido o uso de corticosteroides tópicos, intranasais e inalatórios, ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas.

Coorte 1 e 2 Critérios de inclusão pós-TIL (pembrolizumabe):

1. Critérios de inclusão e exclusão aplicáveis ​​previamente atendidos.
2. O início da terapia com pembrolizumabe deve ocorrer mais de 21 dias após a última dose de fludarabina.
3. Resolução de eventos adversos relacionados ao protocolo TIL para grau 2 ou menos. Caso contrário, os pacientes podem prosseguir com a terapia com pembrolizumabe se o investigador do tratamento, após discussão com o Patrocinador, determinar que os eventos adversos residuais relacionados à terapia com TIL não são clinicamente significativos.

Coorte 1 e 2 Critérios de exclusão pós-TIL (pembrolizumabe):

1. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica. (Antibióticos profiláticos e agentes antivirais são permitidos.)
2. Desenvolveu uma condição ou requer uma terapia que pode confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não é do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento .
3. Desenvolvimento de uma condição que, na opinião do investigador, seria uma contra-indicação para iniciar a terapia com pembrolizumabe.