Die ACTIVATE-Studie (Adoptive Cell Therapy InVigorated to Augment Tumor Eradication). (ACTIVATE)

Pre-TIL-Einschlusskriterien:

1. Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung/Zustimmung für die Studie abzugeben.
2. Am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung 18 Jahre alt sein.
3. Eine messbare Krankheit basierend auf RECIST 1.1 haben.
4. Einen Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der ECOG-Leistungsskala haben.
5. Nachweis einer angemessenen Organfunktion, alle Screening-Labore sollten innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden.
6. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
7. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, für den Verlauf der Studie bis 6 Monate nach der letzten Dosis von Cyclophosphamid oder Fludarabin oder 120 Tage nach der letzten Dosis von Pembrolizumab, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.
8. Männliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden – Verhütung, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 6 Monate nach der letzten Dosis von Cyclophosphamid oder Fludarabin oder 120 Tage nach der letzten Dosis von Pembrolizumab, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.

Kohorte 1 Pre-TIL-Einschlusskriterien:

1. Metastasiertes Melanom mit chirurgisch inoperablem Stadium III oder Stadium IV, histologisch bestätigt
2. Zuvor mit einer Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Therapie (wie Pembrolizumab oder Nivolumab) behandelt und eine Progression nach RECIST v1.1 erfahren
3. Eine vorherige systemische Anti-CTLA-4-Therapie ist zulässig, vorausgesetzt, dass die erste Dosis von Pembrolizumab in der Studie mehr als 6 Wochen nach der letzten Dosis der Anti-CTLA-4-Behandlung verabreicht wird.
4. Krankheitsprogression nach RECIST 1.1 innerhalb von 3 Monaten nach der letzten Therapiedosis. Wenn keine alternative Standardtherapie verfügbar ist und es Hinweise auf eine klinische Progression gibt, können die Patienten nach Rücksprache mit dem Sponsor mit der TIL-Therapie fortfahren.

Kohorte 2 Pre-TIL-Einschlusskriterien:

1. Platinresistenter Eierstockkrebs, histologisch bestätigt

   • Platinresistenz, definiert durch den Nachweis einer röntgenologischen Progression innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Platindosis.

2. Eine vorherige systemische Anti-CTLA-4-Therapie ist erlaubt, vorausgesetzt, dass die erste Pembrolizumab-Dosis mehr als 6 Wochen nach der letzten Dosis der Anti-CTLA-4-Behandlung verabreicht wird.
3. Mit autologem TIL für ACT geeignet

Beide Kohorten 1 und 2 (vor TIL):

1. Die Probanden können 3 oder weniger asymptomatische Hirnmetastasen mit einer Größe von jeweils ≤ 1 cm haben. Hinweis: Wenn Läsionen symptomatisch sind, jeweils >1 cm groß sind oder mehr als 3 an der Zahl sind, müssen diese Läsionen mindestens vier Wochen Tage vor der ersten Dosis einer lymphodepletierenden Chemotherapie einer endgültigen Behandlung mit Operation und/oder Bestrahlung unterzogen werden. Wenn nach Meinung des PI oder seines Beauftragten die Läsion(en) keine aktive Krankheit mehr darstellen, gilt der Proband als geeignet.

2. Keine schwere Herzerkrankung in der Vorgeschichte, einschließlich (aber nicht beschränkt auf):

   • Früherer oder aktiver Myokardinfarkt in den letzten 2 Jahren
   • Herzinsuffizienz (NYHA III oder IV)
   • Instabile Angina pectoris
   • Kürzlich durchgeführte Koronararterien-Bypass-Operation <6 Monate
   • Unkontrollierte Hypertonie (systolisch größer als oder gleich 160 mmHg oder diastolisch größer als oder gleich 100 mmHg)
   • Ventrikuläre Arrhythmie < 6 Monate
3. Patienten mit einer längeren Vorgeschichte des Zigarettenrauchens oder Symptomen einer respiratorischen Dysfunktion sollten innerhalb von 4 Wochen nach der Chemotherapie keinen abnormalen Lungenfunktionstest aufweisen, der durch einen FEV1 < 60 % nachgewiesen wird.

Ausschlusskriterien:

1. Ist derzeit an einer Studie beteiligt und erhält eine Studientherapie oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis verwendet.
2. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
3. Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver, unbehandelter TB (Bacillus Tuberculosis)
4. Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder einen der sonstigen Bestandteile.
5. Hatte einen vorherigen monoklonalen Anti-Krebs-Antikörper (mAb) innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 oder wer hat sich nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn) von unerwünschten Ereignissen aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden.
6. Hat innerhalb von 28 Tagen vor Studientag 1 eine vorherige Chemotherapie oder innerhalb von 14 Tagen vor Studientag 1 eine gezielte niedermolekulare Therapie oder Strahlentherapie erhalten ein zuvor verabreichtes Mittel.
7. Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut, oberflächlicher Blasenkrebs und In-situ-Zervixkarzinome, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden.
8. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
9. Hat eine bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis.
10. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
11. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
12. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
13. Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 6 Monate nach der letzten Dosis von Cyclophosphamid oder Fludarabin oder 120 Tage nach der letzten Dosis von Pembrolizumab.
14. Hat eine bekannte Vorgeschichte des Human Immunodeficiency Virus (HIV) (z. HIV 1/2 Antikörper-positiv) oder Human T-Cell Lymphotropic Virus (HTLV).
15. Hat eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).
16. Unbehandelte Syphilis.
17. Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten. Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.

Patienten mit laufender vorheriger Anwendung einer systemischen Steroidtherapie innerhalb von 4 Wochen vor der TILs-Infusion werden ausgeschlossen. Die Anwendung von topischen, intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen ist erlaubt.

Einschlusskriterien für Kohorte 1 und 2 nach TIL (Pembrolizumab):

1. Zuvor erfüllte anwendbare Einschluss- und Ausschlusskriterien.
2. Der Beginn der Pembrolizumab-Therapie muss mehr als 21 Tage nach der letzten Fludarabin-Dosis erfolgen.
3. Auflösung von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem TIL-Protokoll auf Grad 2 oder weniger. Andernfalls können die Patienten mit der Pembrolizumab-Therapie fortfahren, wenn der behandelnde Prüfarzt nach Rücksprache mit dem Sponsor feststellt, dass verbleibende Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der TIL-Therapie nicht klinisch signifikant sind.

Kohorte 1 und 2 Post-TIL (Pembrolizumab) Ausschlusskriterien:

1. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert. (Prophylaktische Antibiotika und antivirale Mittel sind erlaubt.)
2. Hat einen Zustand entwickelt oder benötigt eine Therapie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnte, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigt oder nach Meinung des behandelnden Prüfarztes nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegt .
3. Entwicklung eines Zustands, der nach Ansicht des Prüfarztes eine Kontraindikation für die Einleitung einer Pembrolizumab-Therapie wäre.