ACTIVATE (adoptiv celleterapi invigorated to augment tumor eradication)-forsøg (ACTIVATE)

Inklusionskriterier før TIL:

1. Være villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke/samtykke til forsøget.
2. Vær 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
3. Har målbar sygdom baseret på RECIST 1.1.
4. Har en præstationsstatus på 0 eller 1 på ECOG Performance Scale.
5. Demonstrer tilstrækkelig organfunktion, alle screeningslaboratorier bør udføres inden for 10 dage efter behandlingsstart.
6. Kvinde i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditet inden for 72 timer før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
7. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge en passende præventionsmetode - prævention i løbet af undersøgelsen gennem 6 måneder efter den sidste dosis cyclophosphamid eller fludarabin eller 120 dage efter den sidste dosis pembrolizumab, alt efter hvad der er længst.
8. Mandlige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal indvillige i at bruge en passende præventionsmetode - Prævention, startende med den første dosis af undersøgelsesterapi gennem 6 måneder efter den sidste dosis cyclophosphamid eller fludarabin, eller 120 dage efter den sidste dosis af pembrolizumab, alt efter hvad der er længst.

Kohorte 1 Pre-TIL inklusionskriterier:

1. Metastatisk melanom med kirurgisk inoperabelt stadium III eller stadium IV, histologisk bekræftet
2. Tidligere behandlet med anti-PD-1 eller anti-PD-L1 behandling (såsom pembrolizumab eller nivolumab) og oplevet progression med RECIST v1.1
3. Forudgående systemisk anti-CTLA-4-behandling er tilladt, forudsat at den første dosis pembrolizumab i undersøgelsen administreres mere end 6 uger efter den sidste dosis af anti-CTLA-4-behandling.
4. Progression af sygdom med RECIST 1.1 inden for 3 måneder efter sidste dosis af behandlingen. Hvis ingen alternativ standardbehandling er tilgængelig, og der er tegn på klinisk progression, kan forsøgspersoner fortsætte med TIL-terapi efter drøftelse med sponsoren.

Kohorte 2 Pre-TIL inklusionskriterier:

1. Platinresistent ovariecancer, histologisk bekræftet

   • Platinresistent som defineret ved tegn på radiografisk progression inden for 6 måneder efter den sidste dosis platin.

2. Forudgående systemisk anti-CTLA-4-behandling er tilladt, forudsat at den første dosis af pembrolizumab administreres mere end 6 uger efter den sidste dosis af anti-CTLA-4-behandling.
3. Berettiget til ACT med autolog TIL

Både kohorte 1 og 2 (før-TIL):

1. Forsøgspersoner kan have 3 eller færre asymptomatiske hjernemetastaser, ≤ 1 cm i størrelse hver. Bemærk: Hvis læsionerne er symptomatiske, >1 cm hver i størrelse, eller mere end 3 i antal, skal disse læsioner gennemgå en endelig behandling med kirurgi og/eller stråling mindst fire uger dage før den første dosis af lymfodepletterende kemoterapi. Hvis læsion(erne) efter PI'en eller dennes udpegede mening ikke længere repræsenterer aktiv sygdom, vil forsøgspersonen blive betragtet som kvalificeret.

2. Ingen historie med alvorlig hjertesygdom, herunder (men ikke begrænset til):

   • Tidligere eller aktivt myokardieinfarkt inden for de seneste 2 år
   • Kongestivt hjertesvigt (NYHA III eller IV)
   • Ustabil angina pectoris
   • Nylig koronar bypasstransplantation <6 måneder
   • Ukontrolleret hypertension (systolisk større end eller lig med 160 mmHg eller diastolisk større end eller lig med 100 mmHg)
   • Ventrikulær arytmi < 6 måneder
3. Forsøgspersoner, der har en langvarig historie med cigaretrygning eller symptomer på respiratorisk dysfunktion, bør ikke have unormal lungefunktionstest, som påvist af en FEV1 < 60 % forudsagt inden for 4 uger efter kemoterapi.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen.
2. Har en diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling.
3. Har en kendt historie med aktiv, ubehandlet TB (Bacillus Tuberculosis)
4. Overfølsomhed over for pembrolizumab eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
5. Har tidligere haft et monoklonalt anti-cancer antistof (mAb) inden for 4 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere.
6. Har tidligere haft kemoterapi inden for 28 dage før studiedag 1, eller målrettet småmolekyleterapi eller strålebehandling inden for 14 dage før studiedag 1. Patienter, der ikke er kommet sig (dvs. ≤ Grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger pga. et tidligere indgivet middel.
7. Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden, overfladisk blærekræft og in situ livmoderhalskræft, der har gennemgået potentielt helbredende terapi.
8. Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
9. Har kendt historie med eller tegn på aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis.
10. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
11. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
12. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
13. Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget til 6 måneder efter sidste dosis cyclophosphamid eller fludarabin eller 120 dage efter den sidste dosis pembrolizumab.
14. Har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (f. HIV 1/2 antistof positiv) eller human T-celle lymfotropisk virus (HTLV).
15. Har kendt aktiv Hepatitis B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller Hepatitis C (f.eks. er HCV RNA [kvalitativ] påvist).
16. Ubehandlet syfilis.
17. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi. Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.

Individer med igangværende tidligere brug af systemisk steroidbehandling inden for 4 uger før TILs-infusionen vil blive udelukket. Brug af topiske, intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser er tilladt.

Kohorte 1 og 2 Post-TIL (pembrolizumab) inklusionskriterier:

1. Tidligere opfyldt gældende inklusions- og eksklusionskriterier.
2. Påbegyndelse af pembrolizumab-behandling skal ske mere end 21 dage efter den sidste dosis fludarabin.
3. Resolution af TIL-protokol relaterede bivirkninger til grad 2 eller derunder. Ellers kan patienter fortsætte med pembrolizumab-behandling, hvis den behandlende investigator efter drøftelse med sponsoren fastslår, at resterende TIL-behandlingsrelaterede bivirkninger ikke er klinisk signifikante.

Kohorte 1 og 2 Post-TIL (pembrolizumab) eksklusionskriterier:

1. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi. (Profylaktiske antibiotika og antivirale midler er tilladt.)
2. Har udviklet en tilstand eller kræver en terapi, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende investigator .
3. Udvikling af en tilstand, som efter investigators mening ville være en kontraindikation for påbegyndelse af pembrolizumab-behandling.