Lo studio ACTIVATE (Adoptive Cell Therapy InVigorated to Augment Tumor Eradication). (ACTIVATE)

Criteri di inclusione pre-TIL:

1. Essere disposti e in grado di fornire il consenso/assenso informato scritto per lo studio.
2. Avere 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.
3. Avere una malattia misurabile basata su RECIST 1.1.
4. Avere un performance status di 0 o 1 sulla scala delle prestazioni ECOG.
5. Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi, tutti i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 10 giorni dall'inizio del trattamento.
6. Il soggetto di sesso femminile in età fertile deve avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
7. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato - Contraccezione, per il corso dello studio fino a 6 mesi dopo l'ultima dose di ciclofosfamide o fludarabina, o 120 giorni dopo l'ultima dose di pembrolizumab, a seconda di quale sia il più lungo.
8. I soggetti di sesso maschile in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato - Contraccezione, a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 6 mesi dopo l'ultima dose di ciclofosfamide o fludarabina o 120 giorni dopo l'ultima dose di pembrolizumab, a seconda di quale sia il periodo più lungo.

Criteri di inclusione pre-TIL della coorte 1:

1. Melanoma metastatico con stadio III o stadio IV chirurgicamente non resecabile, confermato istologicamente
2. Trattati in precedenza con terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1 (come pembrolizumab o nivolumab) e hanno avuto progressione secondo RECIST v1.1
3. È consentita una precedente terapia sistemica anti-CTLA-4, a condizione che la prima dose di pembrolizumab nello studio sia somministrata più di 6 settimane dopo l'ultima dose di trattamento anti-CTLA-4.
4. Progressione della malattia secondo RECIST 1.1 entro 3 mesi dall'ultima dose di terapia. Se non è disponibile alcuna terapia standard alternativa e vi è evidenza di progressione clinica, i soggetti possono procedere con la terapia TIL dopo aver discusso con lo Sponsor.

Criteri di inclusione pre-TIL della coorte 2:

1. Carcinoma ovarico resistente al platino, confermato istologicamente

   • Resistente al platino come definito dall'evidenza di progressione radiografica entro 6 mesi dall'ultima dose di platino.

2. È consentita una precedente terapia sistemica anti-CTLA-4, a condizione che la prima dose di pembrolizumab sia somministrata più di 6 settimane dopo l'ultima dose di trattamento anti-CTLA-4.
3. Idoneo per ACT con TIL autologo

Entrambe le coorti 1 e 2 (pre-TIL):

1. I soggetti possono avere 3 o meno metastasi cerebrali asintomatiche, di dimensioni ≤ 1 cm ciascuna. Nota: se le lesioni sono sintomatiche, di dimensioni >1 cm ciascuna o più di 3 in numero, queste lesioni devono essere sottoposte a trattamento definitivo con intervento chirurgico e/o radioterapia almeno quattro settimane prima della prima dose di chemioterapia linfodepletiva. Se, a giudizio del PI o del suo designato, la/e lesione/i non rappresenta più una malattia attiva, il soggetto sarà considerato idoneo.

2. Nessuna storia di malattie cardiache gravi inclusi (ma non limitati a):

   • Infarto miocardico precedente o attivo negli ultimi 2 anni
   • Insufficienza cardiaca congestizia (NYHA III o IV)
   • Angina pectoris instabile
   • Innesto di bypass coronarico recente <6 mesi
   • Ipertensione incontrollata (sistolica maggiore o uguale a 160 mmHg o diastolica maggiore o uguale a 100 mmHg)
   • Aritmia ventricolare < 6 mesi
3. I soggetti che hanno una storia prolungata di fumo di sigaretta o sintomi di disfunzione respiratoria non devono avere un test di funzionalità polmonare anormale come evidenziato da un FEV1 <60% del predetto entro 4 settimane dalla chemioterapia.

Criteri di esclusione:

1. Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia in studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento.
2. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.
3. Ha una storia nota di tubercolosi attiva non trattata (Bacillus Tuberculosis)
4. Ipersensibilità al pembrolizumab o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
5. - Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale antitumorale (mAb) entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.
6. Ha avuto una precedente chemioterapia entro 28 giorni prima del Giorno 1 dello studio, o terapia mirata con piccole molecole o radioterapia entro 14 giorni prima del Giorno 1 dello studio. Pazienti che non si sono ripresi (cioè ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente precedentemente somministrato.
7. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma basocellulare della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle, il carcinoma superficiale della vescica e il carcinoma cervicale in situ che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa.
8. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
9. Ha una storia nota o qualsiasi evidenza di polmonite attiva non infettiva.
10. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
11. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
12. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
13. È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 6 mesi dopo l'ultima dose di ciclofosfamide o fludarabina o 120 giorni dopo l'ultima dose di pembrolizumab.
14. Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (ad es. anticorpo HIV 1/2 positivo) o virus linfotropico a cellule T umane (HTLV).
15. Ha conosciuto l'epatite B attiva (ad es., HBsAg reattivo) o l'epatite C (ad es., HCV RNA [qualitativo] viene rilevato).
16. Sifilide non trattata.
17. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio. Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.

Saranno esclusi i soggetti con precedente uso in corso di terapia steroidea sistemica entro 4 settimane prima dell'infusione di TIL. È consentito l'uso di corticosteroidi topici, intranasali e per via inalatoria o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche.

Criteri di inclusione Post-TIL (pembrolizumab) di coorte 1 e 2:

1. Precedentemente soddisfatti i criteri di inclusione ed esclusione applicabili.
2. L'inizio della terapia con pembrolizumab deve avvenire più di 21 giorni dopo l'ultima dose di fludarabina.
3. Risoluzione degli eventi avversi correlati al protocollo TIL al grado 2 o inferiore. In caso contrario, i pazienti possono procedere con la terapia con pembrolizumab se lo sperimentatore curante, dopo aver discusso con lo sponsor, determina che gli eventi avversi residui correlati alla terapia TIL non sono clinicamente significativi.

Criteri di esclusione Post-TIL (pembrolizumab) di coorte 1 e 2:

1. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica. (Sono consentiti antibiotici profilattici e agenti antivirali.)
2. Ha sviluppato una condizione o richiede una terapia che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto partecipare, secondo l'opinione dello sperimentatore curante .
3. Sviluppo di una condizione che, a parere dello sperimentatore, costituirebbe una controindicazione per l'inizio della terapia con pembrolizumab.