Zkouška ACTIVATE (Adoptivní buněčná terapie InVigorated to Augment Tumor Eradication) (ACTIVATE)

Kritéria pro zařazení před TIL:

1. Buďte ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas/souhlas se studiem.
2. Mít v den podpisu informovaného souhlasu 18 let.
3. Mít měřitelnou nemoc na základě RECIST 1.1.
4. Mít stav výkonu 0 nebo 1 na stupnici výkonu ECOG.
5. Prokázat adekvátní orgánovou funkci, všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny do 10 dnů od zahájení léčby.
6. Žena ve fertilním věku by měla mít negativní těhotenství v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
7. Ženy ve fertilním věku musí být ochotny používat vhodnou metodu antikoncepce – antikoncepci, po dobu studie po dobu 6 měsíců po poslední dávce cyklofosfamidu nebo fludarabinu nebo 120 dní po poslední dávce pembrolizumabu, podle toho, co je delší.
8. Muži ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce – Antikoncepce, počínaje první dávkou hodnocené terapie po dobu 6 měsíců po poslední dávce cyklofosfamidu nebo fludarabinu nebo 120 dní po poslední dávce pembrolizumabu, podle toho, co je delší.

Kritéria pro zařazení do kohorty 1 před TIL:

1. Metastatický melanom s chirurgicky neresekabilním stadiem III nebo IV, histologicky potvrzený
2. Dříve léčeni anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 terapií (jako je pembrolizumab nebo nivolumab) a zaznamenali progresi podle RECIST v1.1
3. Předchozí systémová léčba anti-CTLA-4 je povolena za předpokladu, že první dávka pembrolizumabu ve studii je podána více než 6 týdnů po poslední dávce léčby anti-CTLA-4.
4. Progrese onemocnění podle RECIST 1.1 během 3 měsíců od poslední dávky terapie. Pokud není k dispozici žádná alternativní standardní terapie a existuje důkaz o klinické progresi, mohou subjekty pokračovat v terapii TIL po projednání se sponzorem.

Kritéria pro zařazení do kohorty 2 před TIL:

1. Rakovina vaječníků rezistentní na platinu, histologicky potvrzená

   • Rezistence na platinu definovaná průkazem radiografické progrese do 6 měsíců od poslední dávky platiny.

2. Předchozí systémová léčba anti-CTLA-4 je povolena za předpokladu, že první dávka pembrolizumabu je podána více než 6 týdnů po poslední dávce léčby anti-CTLA-4.
3. Způsobilé pro ACT s autologním TIL

Obě kohorty 1 a 2 (před TIL):

1. Subjekty mohou mít 3 nebo méně asymptomatických mozkových metastáz, každý o velikosti ≤ 1 cm. Poznámka: Pokud jsou léze symptomatické, každá o velikosti > 1 cm nebo v počtu větším než 3, musí tyto léze podstoupit definitivní léčbu chirurgickým zákrokem a/nebo ozařováním nejméně čtyři týdny dny před první dávkou lymfodepleční chemoterapie. Pokud podle názoru PI nebo jím určeného léze již nepředstavuje aktivní onemocnění, bude subjekt považován za způsobilého.

2. Žádná anamnéza závažného srdečního onemocnění včetně (nikoli však pouze):

   • Předchozí nebo aktivní infarkt myokardu v posledních 2 letech
   • Městnavé srdeční selhání (NYHA III nebo IV)
   • Nestabilní angina pectoris
   • Nedávný bypass koronární tepny < 6 měsíců
   • Nekontrolovaná hypertenze (systolická vyšší nebo rovna 160 mmHg nebo diastolická vyšší nebo rovna 100 mmHg)
   • Komorová arytmie < 6 měsíců
3. Subjekty, které mají v anamnéze delší dobu kouření cigaret nebo příznaky respirační dysfunkce, by neměly mít abnormální plicní funkční testy, jak dokazuje FEV1 < 60 % předpokládané během 4 týdnů chemoterapie.

Kritéria vyloučení:

1. V současné době se účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie s hodnoceným agens a podstoupil studijní terapii nebo použil hodnocené zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby.
2. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby.
3. Má známou anamnézu aktivní, neléčené TBC (Bacillus tuberkulóza)
4. Hypersenzitivita na pembrolizumab nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
5. Měl předchozí protirakovinnou monoklonální protilátku (mAb) během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ 1. stupeň nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených látkami podanými před více než 4 týdny.
6. Prodělali předchozí chemoterapii během 28 dnů před 1. dnem studie nebo cílenou terapii malými molekulami nebo radiační terapii během 14 dnů před 1. dnem studie. Pacienti, kteří se neuzdravili (tj. dříve podávané činidlo.
7. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře a in situ karcinom děložního čípku, který prošel potenciálně kurativní terapií.
8. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
9. Má známou anamnézu nebo jakýkoli důkaz aktivní, neinfekční pneumonitidy.
10. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
11. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
12. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
13. Je těhotná nebo kojí, nebo očekává početí nebo zplodení dětí během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou do 6 měsíců po poslední dávce cyklofosfamidu nebo fludarabinu nebo 120 dnů po poslední dávce pembrolizumabu.
14. Má známou anamnézu viru lidské imunodeficience (HIV) (např. HIV 1/2 pozitivní protilátky) nebo lidský T-buněčný lymfotropní virus (HTLV).
15. Má známou aktivní hepatitidu B (např. HBsAg reaktivní) nebo hepatitidu C (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní]).
16. Neléčená syfilis.
17. Obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie. Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.

Vyloučeni budou jedinci s pokračující předchozí léčbou systémovými steroidy během 4 týdnů před infuzí TIL. Použití topických, intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách je povoleno.

Kritéria pro zařazení do kohorty 1 a 2 po TIL (pembrolizumab):

1. Dříve splňovala platná kritéria pro zařazení a vyloučení.
2. K zahájení léčby pembrolizumabem musí dojít více než 21 dní po poslední dávce fludarabinu.
3. Vyřešení nežádoucích příhod souvisejících s protokolem TIL na stupeň 2 nebo nižší. Jinak mohou pacienti pokračovat v léčbě pembrolizumabem, pokud ošetřující zkoušející po diskusi se sponzorem určí, že nežádoucí příhody související s reziduální terapií TIL nejsou klinicky významné.

Kritéria vyloučení kohorty 1 a 2 po TIL (pembrolizumab):

1. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu. (Profylaktická antibiotika a antivirotika jsou povolena.)
2. Rozvinul se u něj stav nebo vyžaduje terapii, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo podle názoru ošetřujícího zkoušejícího není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit .
3. Vývoj stavu, který by podle názoru zkoušejícího byl kontraindikací pro zahájení léčby pembrolizumabem.