别嘌醇治疗缺氧缺血性脑损伤对神经认知结果的影响 (ALBINO)
别嘌呤醇联合低温治疗缺氧缺血性脑损伤对神经认知结果的影响 - 一项盲法随机安慰剂对照平行组多中心试验（第三阶段）
新生儿缺氧缺血性脑病 (HIE) 是西方世界足月出生婴儿死亡或长期残疾的主要原因，每 1.000 例活产中约有 1-4 例受到影响，因此约有 5-20.000 例 欧洲每年婴儿。
低温治疗成为改善围产期缺氧缺血性损伤后结局的唯一既定疗法。 尽管有体温过低和新生儿重症监护，仍有 45-50% 的受影响儿童死亡或患有长期神经发育障碍。 除了体温过低外，还需要额外的神经保护干预措施来进一步改善他们的结果。
别嘌醇是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，在实验、动物和早期人体缺血和再灌注研究中可减少氧自由基的产生和脑损伤。
该项目旨在评估除了低温治疗外，别嘌呤醇对患有 HIE 的近期婴儿出生后立即给药的疗效和安全性。
研究概览
详细说明
在临产和分娩期间，各种事件（例如胎盘早剥、子宫破裂、脐带并发症等）可能会导致新生儿大脑的氧合和/或灌注受损，从而可能导致称为“缺氧缺血性脑病”（HIE）的脑损伤。 HIE 与长期运动、认知、神经感觉和记忆障碍的发展有关，是围产期医学的基本问题之一，每年影响欧洲约 5,000-20,000 名婴儿（或西方社会的 1-4/1000 活产婴儿） ），全球每年约有 100 万婴儿。
对于患有围产期窒息和产后 HIE 的足月儿，脑损伤主要起源于围产期（与更远的产前获得性脑损伤相反），如产后早期 MRI 缺乏已确定的脑损伤所示。 因此，该人群的脑损伤可能可以通过产后药物干预得到改善。
HIE 导致的最常见的运动障碍是“脑瘫”，另一个主要不良后果是认知障碍，这会妨碍受影响的患者独立生活（无需援助和/或经济支持）。
HIE 的唯一主要原因是围产期缺氧/缺血事件（围产期窒息）。 这种缺氧损伤可导致细胞（尤其是神经元）立即死亡（坏死）和延迟死亡（细胞凋亡），后者导致大量与 HIE 相关的永久性脑损伤。 尽管尚无已知的干预措施可以预防坏死，但治疗干预可以减少细胞凋亡导致的延迟细胞死亡：细胞凋亡部分是由继发性能量衰竭引起的，可以通过低温治疗来减少。
细胞凋亡也是由再灌注过程中黄嘌呤氧化酶介导的细胞毒性氧自由基的产生引起的，有证据表明别嘌呤醇（一种黄嘌呤氧化酶抑制剂）可减少围产期窒息和缺血/再灌注动物模型中的迟发性细胞死亡。
别嘌呤醇可防止腺苷降解、氧自由基形成，保持 NMDA 受体完整性，因此可以通过多种作用机制减少 HIE 中的脑损伤，这些作用机制独立于低温治疗对细胞能量代谢已证明的有益作用。 额外的有益作用（甚至是协同作用？） 因此，别嘌呤醇除降低体温外的作用是可以预期的。
由于在本研究开始时不存在关于给新生儿施用高剂量别嘌呤醇的安全问题，因此计划进行 III 期研究，而不是试点研究或适应性设计。 对 MR 成像的密切跟踪以及向数据监测委员会（其中包括未参与研究的脑成像专家）报告所有安全相关数据可确保患者的安全。
本研究的主要目的是评估患有窒息和缺氧缺血性脑病早期临床症状的新生儿与安慰剂相比，除了标准护理之外，在长期随访（例如严重神经发育障碍）方面是否会受益于早期施用别嘌呤醇或两年后死亡。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 第三阶段
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Oldershausen Gabriele
- 电话号码：+49 7071 29-86176
- 邮箱：Albino@med.uni-tuebingen.de
学习地点
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Wien、奥地利、1090
- 招聘中
- Medizinische Universitaet Wien
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接触：
- Katrin Klebermaß-Schrehof, Assoz. Prof.
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Tübingen、德国、72076
- 招聘中
- University Hospital Tübingen
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接触：
- Axel R Franz, MD
- 电话号码：+49707129
- 邮箱：albino@med.uni-tuebingen.de
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接触：
- Gabriele von Oldershausen
- 电话号码：+49707129
- 邮箱：albino@med.uni-tuebingen.de
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副研究员：
- Christian Maiwald, MD
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副研究员：
- Jörg Arand, MD
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首席研究员：
- Axel R Franz, MD
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Udine、意大利、33100
- 招聘中
- Università degli Studi di Udine
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接触：
- Isabella Mauro, MD
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Oslo、挪威、0450
- 招聘中
- Oslo Universitetssykehus HF
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接触：
- Tom Stiris, Prof. MD PhD
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Leuven、比利时、3000
- 招聘中
- Katholieke Universiteit Leuven
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接触：
- Karel Allegaert, Prof. Dr.
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接触：
- Gunnar Naulaers, Prof. Dr.
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Poznań、波兰、61701
- 撤销
- Uniwersytet Medyczny Im Karola Marcinkowskiego W Poznaniu
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Tartu、爱沙尼亚、50090
- 招聘中
- Tartu Ulikool
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接触：
- Renata Poláčková, Prof. Dr.
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Zuerich、瑞士、8006
- 招聘中
- Universitaet Zuerich
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接触：
- Dirk Bassler, Prof. Dr.
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Helsinki、芬兰、00029
- 招聘中
- Helsingin Ja Uudenmaan Sairaanhoitopiirin Kuntayhtymä
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接触：
- Marjo Metsäranta, Dr.
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Utrecht、荷兰、3584 CX
- 招聘中
- Universitair Medisch Centrum Utrecht
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接触：
- Manon Benders, Prof. MD PhD
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Porto、葡萄牙、4099 002
- 撤销
- Universidade do Porto
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Valencia、西班牙、46026
- 招聘中
- Para La Investigacion Del Hospital UniversitarioLa Fe De La Comunidad Valenciana
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接触：
- Maximo Vento, Prof. MD PhD
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准
有分娩障碍史的足月和近足月婴儿至少满足一项围产期酸中毒（或正在进行的复苏）标准和至少两项此处定义的潜在进展性脑病的早期临床体征：
严重的围产期代谢性酸中毒或出生后 5 分钟进行心肺复苏：
必须满足以下 5 个标准中的至少 1 个
- 出生后 30 分钟内的脐带（或动脉或可靠的静脉）血气与 pH
- 出生后 30 分钟内脐带（或动脉或可靠的静脉）血气，碱缺乏≥16 mmol/l
- 需要在产后 5 分钟或之后进行持续的心脏按摩
- 复苏期间需要给予肾上腺素
- 10 分钟 APGAR 评分≤5 并且
潜在进展性脑病的早期临床体征：
必须满足以下 4 个标准中的至少 2 个：
- 意识状态改变（对刺激或过度兴奋的反应减少或消失）
- 严重的肌张力减退或肌张力亢进，
- 没有或不充分的自主呼吸（例如，仅喘息），在出生后 10 分钟需要呼吸支持
- 异常原始反射（无吸吮或呕吐或角膜反射或 Moro 反射）或异常运动（例如，癫痫发作活动的潜在临床相关性）
排除标准
- 胎龄低于 36 周
- 出生体重低于 2500 克
- 筛选阶段结束时产后年龄 >30 分钟
- 需要新生儿手术或影响长期结果的严重先天性畸形或综合征
- 患者被认为“垂死”/“无法存活”（例如，缺乏自发性心脏活动和在 30 分钟时持续进行胸部按压）
- 在研究药物管理之前做出“仅舒适护理”的决定
- 父母拒绝参与研究作为对社区参与措施的回应
- 父母双方对研究地点的国家语言或英语不够流利，或者似乎不具备理解研究程序和同意之前与母亲/父亲接触过的人员判断的智力能力送货。
- 父母双方/监护人均未满 18 岁，如果是单亲/监护人，这一位未满 18 岁
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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有源比较器：别嘌醇
别嘌醇，注射用粉末 (PFI)，分两次给药。
第一剂（20 mg/kg 在 2ml/kg 无菌注射水中）一旦建立静脉通路，不迟于出生后 30 分钟给予，第二剂（10mg/kg 在 1ml/kg 无菌注射水中）在 12 小时后给予。
第二剂将仅用于治疗性低温的婴儿。
恢复迅速且不符合资格因此未接受低温治疗的婴儿将不会接受第二剂。
给药将通过安全静脉通路使用注射泵持续输注超过 10 分钟。
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别嘌醇，注射用粉末 (PFI)，分两次给药。
第一剂（20 mg/kg 在 2ml/kg 无菌注射水中）一旦建立静脉通路，不迟于出生后 30 分钟给予，第二剂（10mg/kg 在 1ml/kg 无菌注射水中）在 12 小时后给予。
第二剂将仅用于治疗性低温的婴儿。
恢复迅速且不符合资格因此未接受低温治疗的婴儿将不会接受第二剂。
给药将通过安全静脉通路使用注射泵持续输注超过 10 分钟。
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安慰剂比较：安慰剂
甘露醇，注射用粉末 (PFI)，分两次给药。
第一剂（20 mg/kg 在 2ml/kg 无菌注射水中）一旦建立静脉通路，不迟于出生后 30 分钟给予，第二剂（10mg/kg 在 1ml/kg 无菌注射水中）在 12 小时后给予。
第二剂将仅用于治疗性低温的婴儿。
恢复迅速且不符合资格因此未接受低温治疗的婴儿将不会接受第二剂。
给药将通过安全静脉通路使用注射泵持续输注超过 10 分钟。
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安慰剂（甘露醇，PFI，20mg/kg，与干预组相同的体积和相同的时间间隔——（仅当婴儿接受低温治疗时，第 2 剂 10mg/kg））。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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死亡、严重神经发育障碍与无严重神经发育障碍的存活率
大体时间：24个月大时
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严重神经发育障碍被定义为以下任何一项：认知或语言发育迟缓，定义为婴儿和幼儿发育贝利量表（第 3 版）中的认知综合得分或语言综合得分 < 85 和/或脑发育迟缓根据 SCPE 标准 [SCPE Dev Med Child Neurol 2000] 的麻痹 (CP)。 如果缺少 Bayley III 测试结果，Bayley II 或其他发育测试结果或 PARCA-R 家长问卷结果可以按预定义的层次顺序替代 Bayley III 测试结果。 将根据 Bishop、Fienberg、Holland 1975 使用 SAS 9.4 procedure proc catmod，通过广义 Logits 模型对两个治疗组中具有三个相互排斥反应（健康、死亡、复合结果）的主要终点进行分析。 |
24个月大时
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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死亡或神经发育障碍 (NDI)
大体时间：24个月时
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主要终点将被重构为二分复合次要终点（无 NDI 的生存与死亡或语言综合评分 < 85 或认知综合评分 < 85 或存在脑瘫）。 如果缺少 Bayley III 测试结果，Bayley II 或其他发育测试结果或 PARCA-R 家长问卷结果可以按预定义的层次顺序替代 Bayley III 测试结果。 这将由 Cochrane-Mantel-Haenszel- X²-Test 进行分析。 |
24个月时
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死亡发生率
大体时间：24个月时
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死亡发生率将通过 Cochrane-Mantel-Haenszel-X²-Test 进行分析。
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24个月时
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脑瘫发生率
大体时间：24个月时
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根据 SCPE 标准 [SCPE Dev Med Child Neurol 2000] 的 CP 发生率将通过 Cochrane-Mantel-Haenszel-X²-Test 进行分析。
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24个月时
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GMFCS 分数
大体时间：24个月时
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将使用 ALBINO-GMFCS 评分表分析 GMFCS 评分，用于量化脑瘫和其他运动障碍的影响（改编自 Palisano 等人 [Palisano Med Child Neurol 1997]）。
GMFCS 分数由六个类别组成。
将使用 Wilcoxon-Mann-Whitney 检验进行分析。
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24个月时
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运动综合分数 (Bayley III)
大体时间：24个月时
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运动综合得分的数值数据将使用 Wilcoxon-Mann-Whitney 检验进行分析。
使用此测试说明了以下事实：低于 50 点的数据将因缺乏敏感性而被削减。
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24个月时
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运动综合得分二分法（Bayley III）
大体时间：24个月时
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运动综合得分将在 <85 与 ≥85 的截止点进行二分，并通过 Cochrane-Mantel-Haenszel-X²-Test 进行分析。
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24个月时
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认知综合评分（认知分量表，Bayley III）
大体时间：24个月时
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认知综合评分的数值数据将使用 Wilcoxon-Mann-Whitney 检验进行分析。
使用此测试说明了以下事实：低于 50 点的数据将因缺乏敏感性而被削减。
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24个月时
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认知综合评分二分法（认知分量表，Bayley III）
大体时间：24个月时
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认知综合得分将在 <85 与 ≥85 的截止点进行二分，并通过 Cochrane-Mantel-Haenszel-X²-Test 进行分析。
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24个月时
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语言综合评分（语言分量表，Bayley III）
大体时间：24个月时
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语言综合得分的原始数值数据将使用 Wilcoxon Mann-Whitney 检验进行分析。
使用此测试说明了以下事实：低于 50 点的数据将因缺乏敏感性而被削减。
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24个月时
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语言综合评分二分法（语言分量表，Bayley III）
大体时间：24个月时
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语言综合得分将在 <85 与 ≥85 的分界线处进行二分，并通过 Cochrane-Mantel-Haenszel-X²-Test 进行分析
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24个月时
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 研究主任：Axel Franz, Prof. Dr.、University Children's Hospital Tuebingen
- 首席研究员：Rüdiger Mario, Prof. Dr.、University Children's Hospital Dresden
出版物和有用的链接
一般刊物
- Maiwald CA, Annink KV, Rudiger M, Benders MJNL, van Bel F, Allegaert K, Naulaers G, Bassler D, Klebermass-Schrehof K, Vento M, Guimaraes H, Stiris T, Cattarossi L, Metsaranta M, Vanhatalo S, Mazela J, Metsvaht T, Jacobs Y, Franz AR; ALBINO Study Group. Effect of allopurinol in addition to hypothermia treatment in neonates for hypoxic-ischemic brain injury on neurocognitive outcome (ALBINO): study protocol of a blinded randomized placebo-controlled parallel group multicenter trial for superiority (phase III). BMC Pediatr. 2019 Jun 27;19(1):210. doi: 10.1186/s12887-019-1566-8.
- Annink KV, Franz AR, Derks JB, Rudiger M, Bel FV, Benders MJNL. Allopurinol: Old Drug, New Indication in Neonates? Curr Pharm Des. 2017;23(38):5935-5942. doi: 10.2174/1381612823666170918123307.
- Deferm N, Annink KV, Faelens R, Schroth M, Maiwald CA, Bakkali LE, van Bel F, Benders MJNL, van Weissenbruch MM, Hagen A, Smits A, Annaert P, Franz AR, Allegaert K; ALBINO Study Group. Glomerular Filtration Rate in Asphyxiated Neonates Under Therapeutic Whole-Body Hypothermia, Quantified by Mannitol Clearance. Clin Pharmacokinet. 2021 Jul;60(7):897-906. doi: 10.1007/s40262-021-00991-6. Epub 2021 Feb 21.
有用的网址
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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其他研究编号
- ALBINO
- 2016-000222-19 (EudraCT编号)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
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