Effetto dell'allopurinolo per lesioni cerebrali ipossico-ischemiche sull'esito neurocognitivo (ALBINO)
Effetto dell'allopurinolo in aggiunta all'ipotermia per lesione cerebrale ipossico-ischemica sull'esito neurocognitivo - uno studio multicentrico a gruppi paralleli randomizzato controllato con placebo in cieco per la superiorità (fase III)
L'encefalopatia ipossico-ischemica neonatale (HIE) è una delle principali cause di morte o disabilità a lungo termine nei neonati nati a termine nel mondo occidentale, interessando circa 1-4 ogni 1.000 nati e di conseguenza circa 5-20.000 neonati all'anno in Europa.
Il trattamento ipotermico è diventato l'unica terapia stabilita per migliorare l'esito dopo insulti ipossico-ischemici perinatali. Nonostante l'ipotermia e la terapia intensiva neonatale, il 45-50% dei bambini affetti muore o soffre di compromissione dello sviluppo neurologico a lungo termine. Ulteriori interventi neuroprotettivi, oltre all'ipotermia, sono giustificati per migliorare ulteriormente il loro risultato.
L'allopurinolo è un inibitore della xantina ossidasi e riduce la produzione di radicali dell'ossigeno e danni cerebrali in studi sperimentali, su animali e sui primi esseri umani di ischemia e riperfusione.
Questo progetto mira a valutare l'efficacia e la sicurezza dell'allopurinolo somministrato subito dopo la nascita a neonati prematuri affetti da HIE in aggiunta al trattamento ipotermico.
Panoramica dello studio
Stato
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Durante il travaglio e il parto, vari eventi (come distacco della placenta, rottura dell'utero, complicanze del cordone ombelicale, ecc.) possono provocare un'alterazione dell'ossigenazione e/o della perfusione del cervello del neonato che può provocare lesioni cerebrali chiamate "encefalopatia ipossico-ischemica" (HIE) . L'HIE è associata allo sviluppo di disabilità motorie, cognitive, neurosensoriali e della memoria a lungo termine ed è uno dei problemi fondamentali nella medicina perinatale che colpisce circa 5.000-20.000 neonati/anno in Europa (o 1-4/1000 nati vivi nelle società occidentali ) e circa 1 milione di neonati/anno in tutto il mondo.
Nei neonati a termine con asfissia perinatale e HIE postnatale, la lesione cerebrale ha origine prevalentemente nell'immediato periodo perinatale (in contrasto con una lesione cerebrale acquisita prenatalmente più distante) come indicato dalla mancanza di lesione cerebrale già stabilita nella risonanza magnetica postnatale precoce. Di conseguenza, la lesione cerebrale in questa popolazione può potenzialmente essere migliorata da interventi farmacologici postnatali.
La disabilità motoria più comune derivante dall'HIE è la "paralisi cerebrale", l'altro principale esito avverso è la disabilità cognitiva, che impedisce ai pazienti affetti di condurre la propria vita in modo indipendente (senza assistenza e/o sostegno finanziario).
La singola causa principale di EII è un evento ipossico/ischemico perinatale (asfissia perinatale). Questo insulto ipossico può causare la morte immediata (necrosi) e ritardata (apoptosi) di cellule (soprattutto neuronali), quest'ultima responsabile di una notevole quantità di danno cerebrale permanente associato a HIE. Sebbene non sia noto alcun intervento per prevenire la necrosi, la morte cellulare ritardata per apoptosi può essere ridotta mediante interventi terapeutici: l'apoptosi è in parte causata da un'insufficienza energetica secondaria che può essere ridotta dal trattamento ipotermico.
L'apoptosi è anche causata dalla produzione mediata dalla xantina ossidasi di radicali dell'ossigeno citotossici durante la riperfusione, e ci sono prove che l'allopurinolo, un inibitore della xantina-ossidasi, riduca la morte cellulare ritardata nei modelli animali di asfissia perinatale e ischemia/riperfusione.
L'allopurinolo previene la degradazione dell'adenosina, la formazione di radicali dell'ossigeno, preserva l'integrità del recettore NMDA e di conseguenza può ridurre il danno cerebrale nell'HIE mediante diversi meccanismi d'azione che sono indipendenti dal comprovato effetto benefico del trattamento ipotermico sul metabolismo energetico cellulare. Un ulteriore beneficio (o addirittura sinergico?) ci si può quindi aspettare un effetto dell'allopurinolo in aggiunta all'ipotermia.
Poiché all'inizio di questo studio non erano noti problemi di sicurezza riguardanti la somministrazione di dosi anche elevate di allopurinolo ai neonati, è stato pianificato uno studio di fase III invece di uno studio pilota o di un disegno adattivo. L'attento follow-up dell'imaging RM insieme alla segnalazione di tutti i dati rilevanti per la sicurezza a un comitato di monitoraggio dei dati (che comprende esperti di imaging cerebrale non altrimenti coinvolti nello studio) garantisce la sicurezza dei pazienti.
L'obiettivo primario di questo studio è valutare se i neonati con asfissia e primi segni clinici di encefalopatia ipossico-ischemica trarranno beneficio dalla somministrazione precoce di allopurinolo rispetto al placebo, sia in aggiunta allo standard di cura, per quanto riguarda il follow-up a lungo termine come grave compromissione dello sviluppo neurologico o morte a due anni.
Tipo di studio
Iscrizione (Stimato)
Fase
- Fase 3
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Oldershausen Gabriele
- Numero di telefono: +49 7071 29-86176
- Email: Albino@med.uni-tuebingen.de
Luoghi di studio
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Wien, Austria, 1090
- Reclutamento
- Medizinische Universitaet Wien
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Contatto:
- Katrin Klebermaß-Schrehof, Assoz. Prof.
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Leuven, Belgio, 3000
- Reclutamento
- Katholieke Universiteit Leuven
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Contatto:
- Karel Allegaert, Prof. Dr.
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Contatto:
- Gunnar Naulaers, Prof. Dr.
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Tartu, Estonia, 50090
- Reclutamento
- Tartu Ulikool
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Contatto:
- Renata Poláčková, Prof. Dr.
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Helsinki, Finlandia, 00029
- Reclutamento
- Helsingin Ja Uudenmaan Sairaanhoitopiirin Kuntayhtymä
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Contatto:
- Marjo Metsäranta, Dr.
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Tübingen, Germania, 72076
- Reclutamento
- University Hospital Tübingen
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Contatto:
- Axel R Franz, MD
- Numero di telefono: +49707129
- Email: albino@med.uni-tuebingen.de
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Contatto:
- Gabriele von Oldershausen
- Numero di telefono: +49707129
- Email: albino@med.uni-tuebingen.de
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Sub-investigatore:
- Christian Maiwald, MD
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Sub-investigatore:
- Jörg Arand, MD
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Investigatore principale:
- Axel R Franz, MD
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Udine, Italia, 33100
- Reclutamento
- Università degli Studi di Udine
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Contatto:
- Isabella Mauro, MD
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Oslo, Norvegia, 0450
- Reclutamento
- Oslo Universitetssykehus HF
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Contatto:
- Tom Stiris, Prof. MD PhD
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Utrecht, Olanda, 3584 CX
- Reclutamento
- Universitair Medisch Centrum Utrecht
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Contatto:
- Manon Benders, Prof. MD PhD
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Poznań, Polonia, 61701
- Ritirato
- Uniwersytet Medyczny Im Karola Marcinkowskiego W Poznaniu
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Porto, Portogallo, 4099 002
- Ritirato
- Universidade do Porto
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Valencia, Spagna, 46026
- Reclutamento
- Para La Investigacion Del Hospital UniversitarioLa Fe De La Comunidad Valenciana
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Contatto:
- Maximo Vento, Prof. MD PhD
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Zuerich, Svizzera, 8006
- Reclutamento
- Universitaet Zuerich
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Contatto:
- Dirk Bassler, Prof. Dr.
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione
Neonati a termine e a breve termine con una storia di travaglio disturbato che soddisfano almeno un criterio di acidosi perinatale (o rianimazione in corso) e almeno due segni clinici precoci di encefalopatia potenzialmente in evoluzione come definito nel presente documento:
Grave acidosi metabolica perinatale o rianimazione cardiopolmonare in corso a 5 minuti dalla nascita:
Deve essere soddisfatto almeno 1 dei seguenti 5 criteri
- Emogasanalisi ombelicale (o arteriosa o venosa affidabile) entro 30 minuti dalla nascita con pH
- Emogasanalisi ombelicale (o arteriosa o venosa affidabile) entro 30 minuti dalla nascita con deficit di base ≥16 mmol/l
- Necessità di un massaggio cardiaco continuo a/oltre i 5 minuti dopo la nascita
- Necessità di somministrazione di adrenalina durante la rianimazione
- Punteggio APGAR ≤5 a 10 min AND
Segni clinici precoci di encefalopatia potenzialmente in evoluzione:
Devono essere soddisfatti almeno 2 dei seguenti 4 criteri:
- Stato di coscienza alterato (risposta ridotta o assente alla stimolazione o ipereccitabilità)
- Grave ipotonia o ipertonia muscolare,
- Respirazione spontanea assente o insufficiente (p. es., solo respiro affannoso) con necessità di supporto respiratorio a 10 minuti dopo la nascita
- Riflessi primitivi anomali (assenza di suzione o conati di vomito o riflesso corneale o di Moro) o movimenti anomali (ad esempio, potenziali correlati clinici dell'attività convulsiva)
Criteri di esclusione
- età gestazionale inferiore a 36 settimane
- peso alla nascita inferiore a 2500 g
- età postnatale >30min alla fine della fase di screening
- grave malformazione congenita o sindrome che richiede un intervento chirurgico neonatale o che influisce sull'esito a lungo termine
- paziente considerato "moribondo" / "non vitale" (ad esempio, mancanza di attività cardiaca spontanea e compressione toracica in corso a 30 minuti)
- decisione per "solo cure di conforto" prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio
- i genitori hanno rifiutato la partecipazione allo studio come risposta alle misure di coinvolgimento della comunità
- entrambi i genitori non sono sufficientemente fluenti nella/e lingua/e nazionale/i del centro di studio o in inglese o non sembrano avere la capacità intellettuale per comprendere le procedure dello studio e per dare il consenso come giudicato dal personale che era stato in contatto con la madre/padre prima consegna.
- entrambi i genitori/tutori minori di 18 anni, in caso di genitore/tutore single questo minore di 18 anni
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Quadruplicare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Comparatore attivo: Allopurinolo
Allopurinolo, polvere per iniezione (PFI), somministrato in due dosi.
Prima dose (20 mg/kg in 2 ml/kg di acqua sterile per preparazioni iniettabili) somministrata non appena viene stabilito l'accesso endovenoso e non oltre 30 minuti dopo la nascita e seconda dose (10 mg/kg in 1 ml/kg di acqua sterile per preparazioni iniettabili) 12 ore dopo.
La seconda dose verrà somministrata solo a neonati in ipotermia terapeutica.
I neonati che si riprendono rapidamente e non si qualificano e quindi non subiscono l'ipotermia non riceveranno una seconda dose.
La somministrazione avverrà per infusione continua utilizzando una pompa a siringa per 10 minuti attraverso un accesso venoso sicuro.
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Allopurinolo, polvere per iniezione (PFI), somministrato in due dosi.
Prima dose (20 mg/kg in 2 ml/kg di acqua sterile per preparazioni iniettabili) somministrata non appena viene stabilito l'accesso endovenoso e non oltre 30 minuti dopo la nascita e seconda dose (10 mg/kg in 1 ml/kg di acqua sterile per preparazioni iniettabili) 12 ore dopo.
La seconda dose verrà somministrata solo a neonati in ipotermia terapeutica.
I neonati che si riprendono rapidamente e non si qualificano e quindi non subiscono l'ipotermia non riceveranno una seconda dose.
La somministrazione avverrà per infusione continua utilizzando una pompa a siringa per 10 minuti attraverso un accesso venoso sicuro.
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Comparatore placebo: Placebo
mannitolo, polvere per iniezione (PFI), somministrato in due dosi.
Prima dose (20 mg/kg in 2 ml/kg di acqua sterile per preparazioni iniettabili) somministrata non appena viene stabilito l'accesso endovenoso e non oltre 30 minuti dopo la nascita e seconda dose (10 mg/kg in 1 ml/kg di acqua sterile per preparazioni iniettabili) 12 ore dopo.
La seconda dose verrà somministrata solo a neonati in ipotermia terapeutica.
I neonati che si riprendono rapidamente e non si qualificano e quindi non subiscono l'ipotermia non riceveranno una seconda dose.
La somministrazione avverrà per infusione continua utilizzando una pompa a siringa per 10 minuti attraverso un accesso venoso sicuro.
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Placebo (mannitolo, PFI, 20 mg/kg nello stesso volume e agli stessi intervalli di tempo del gruppo di intervento - (2a dose 10 mg/kg solo se il bambino è sottoposto a ipotermia terapeutica)).
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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morte rispetto a grave compromissione dello sviluppo neurologico rispetto alla sopravvivenza senza grave compromissione dello sviluppo neurologico
Lasso di tempo: all'età di 24 mesi
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Dove grave compromissione dello sviluppo neurologico è definito come uno dei seguenti: ritardo cognitivo o del linguaggio definito come un punteggio composito cognitivo o un punteggio composito del linguaggio sulla Bayley Scales of Infant and Toddler Development (3a edizione) < 85 e/o cerebrale paralisi (CP) secondo i criteri SCPE [SCPE Dev Med Child Neurol 2000]. In caso di risultati del test Bayley III mancanti, i risultati del test Bayley II o di altri test sullo sviluppo o i risultati del questionario genitore PARCA-R possono sostituire il risultato del test Bayley III in un ordine gerarchico predefinito. L'endpoint primario con tre risposte che si escludono a vicenda (sano, morte, esito composito per menomazione) sarà analizzato nei due gruppi di trattamento mediante un modello logits generalizzato secondo Bishop, Fienberg, Holland 1975 con la procedura SAS 9.4 proc catmod. |
all'età di 24 mesi
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Morte o compromissione dello sviluppo neurologico (NDI)
Lasso di tempo: a 24 mesi
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L'endpoint primario sarà ricostituito come endpoint secondario composito dicotomizzato (sopravvivenza senza NDI contro morte o punteggio composito del linguaggio <85 o punteggio composito cognitivo <85 o presenza di paralisi cerebrale). In caso di risultati del test Bayley III mancanti, i risultati del test Bayley II o di altri test sullo sviluppo o i risultati del questionario genitore PARCA-R possono sostituire il risultato del test Bayley III in un ordine gerarchico predefinito. Questo sarà analizzato da Cochrane-Mantel-Haenszel-X²-Test. |
a 24 mesi
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Incidenza della morte
Lasso di tempo: a 24 mesi
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L'incidenza di morte sarà analizzata mediante Cochrane-Mantel-Haenszel-X²-Test.
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a 24 mesi
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Incidenza di PC
Lasso di tempo: a 24 mesi
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L'incidenza di CP secondo i criteri SCPE [SCPE Dev Med Child Neurol 2000] sarà analizzata mediante Cochrane-Mantel-Haenszel-X²-Test.
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a 24 mesi
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Punteggio GMFCS
Lasso di tempo: a 24 mesi
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Verrà analizzato il GMFCS-Score per la quantificazione degli effetti della paralisi cerebrale e di altre menomazioni motorie (adattato da Palisano et al. [Palisano Med Child Neurol 1997]) utilizzando il foglio ALBINO-GMFCS-score.
Il punteggio GMFCS è composto da sei categorie.
L'analisi sarà effettuata utilizzando il test di Wilcoxon-Mann-Whitney.
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a 24 mesi
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Punteggio composito motore (Bayley III)
Lasso di tempo: a 24 mesi
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I dati numerici del punteggio del composito motorio saranno analizzati utilizzando il test di Wilcoxon-Mann-Whitney.
L'uso di questo test spiega il fatto che i dati saranno tagliati a causa della mancanza di sensibilità al di sotto dei 50 punti.
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a 24 mesi
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Dicotomizzazione motore-composito-punteggio (Bayley III)
Lasso di tempo: a 24 mesi
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Il punteggio del composito motorio sarà dicotomizzato al cut-off <85 rispetto a ≥85 e analizzato mediante Cochrane-Mantel-Haenszel-X²-Test.
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a 24 mesi
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Punteggio cognitivo composito (sottoscala cognitiva, Bayley III)
Lasso di tempo: a 24 mesi
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I dati numerici del punteggio cognitivo-composito saranno analizzati utilizzando il test di Wilcoxon-Mann-Whitney.
L'uso di questo test spiega il fatto che i dati saranno tagliati a causa della mancanza di sensibilità al di sotto dei 50 punti.
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a 24 mesi
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Punteggio cognitivo-composito dicotomizzato (sottoscala cognitiva, Bayley III)
Lasso di tempo: a 24 mesi
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Il punteggio composito cognitivo sarà dicotomizzato al cut-off <85 contro ≥85 e analizzato mediante Cochrane-Mantel-Haenszel-X²-Test.
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a 24 mesi
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Language-Composite-Score (sottoscala linguistica, Bayley III)
Lasso di tempo: a 24 mesi
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I dati numerici grezzi del punteggio composito della lingua saranno analizzati utilizzando il test di Wilcoxon Mann-Whitney.
L'uso di questo test spiega il fatto che i dati saranno tagliati a causa della mancanza di sensibilità al di sotto dei 50 punti.
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a 24 mesi
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Lingua-composito-punteggio dicotomizzato (sottoscala linguistica, Bayley III)
Lasso di tempo: a 24 mesi
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Il punteggio composito della lingua sarà dicotomizzato al cut-off <85 contro ≥85 e analizzato da Cochrane-Mantel-Haenszel-X²-Test
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a 24 mesi
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Direttore dello studio: Axel Franz, Prof. Dr., University Children's Hospital Tuebingen
- Investigatore principale: Rüdiger Mario, Prof. Dr., University Children's Hospital Dresden
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Maiwald CA, Annink KV, Rudiger M, Benders MJNL, van Bel F, Allegaert K, Naulaers G, Bassler D, Klebermass-Schrehof K, Vento M, Guimaraes H, Stiris T, Cattarossi L, Metsaranta M, Vanhatalo S, Mazela J, Metsvaht T, Jacobs Y, Franz AR; ALBINO Study Group. Effect of allopurinol in addition to hypothermia treatment in neonates for hypoxic-ischemic brain injury on neurocognitive outcome (ALBINO): study protocol of a blinded randomized placebo-controlled parallel group multicenter trial for superiority (phase III). BMC Pediatr. 2019 Jun 27;19(1):210. doi: 10.1186/s12887-019-1566-8.
- Annink KV, Franz AR, Derks JB, Rudiger M, Bel FV, Benders MJNL. Allopurinol: Old Drug, New Indication in Neonates? Curr Pharm Des. 2017;23(38):5935-5942. doi: 10.2174/1381612823666170918123307.
- Deferm N, Annink KV, Faelens R, Schroth M, Maiwald CA, Bakkali LE, van Bel F, Benders MJNL, van Weissenbruch MM, Hagen A, Smits A, Annaert P, Franz AR, Allegaert K; ALBINO Study Group. Glomerular Filtration Rate in Asphyxiated Neonates Under Therapeutic Whole-Body Hypothermia, Quantified by Mannitol Clearance. Clin Pharmacokinet. 2021 Jul;60(7):897-906. doi: 10.1007/s40262-021-00991-6. Epub 2021 Feb 21.
Collegamenti utili
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Stimato)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Processi patologici
- Malattia cardiovascolare
- Malattie vascolari
- Disturbi cerebrovascolari
- Malattie del sistema nervoso centrale
- Malattie del sistema nervoso
- Ferite e lesioni
- Trauma craniocerebrale
- Trauma, sistema nervoso
- Segni e sintomi, respiratori
- Ischemia cerebrale
- Ischemia
- Lesioni cerebrali
- Malattie del cervello
- Ipossia
- Ipossia, cervello
- Ipossia-ischemia, cervello
- Infante, neonato, malattie
- Effetti fisiologici delle droghe
- Meccanismi molecolari dell'azione farmacologica
- Inibitori enzimatici
- Agenti antireumatici
- Antimetaboliti
- Agenti protettivi
- Agenti natriuretici
- Diuretici, osmotici
- Diuretici
- Antiossidanti
- Spazzini di radicali liberi
- Soppressori della gotta
- Mannitolo
- Allopurinolo
Altri numeri di identificazione dello studio
- ALBINO
- 2016-000222-19 (Numero EudraCT)
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti
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