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저산소 허혈성 뇌손상에 대한 Allopurinol이 신경인지 결과에 미치는 영향 (ALBINO)

2023년 7월 7일 업데이트: University Hospital Tuebingen

신경인지 결과에 대한 저산소성 허혈성 뇌 손상에 대한 저체온증에 추가된 알로푸리놀의 효과 - 우월성에 대한 맹검 무작위 위약 대조 병렬 그룹 다기관 시험(3상)

신생아 저산소성 허혈성 뇌병증(HIE)은 서구 세계에서 만삭으로 태어난 영아의 사망 또는 장기 장애의 주요 원인이며, 1,000명당 약 1-4명, 결과적으로 약 5-20,000명에게 영향을 미칩니다. 유럽에서 연간 유아.

저체온 치료는 주산기 저산소-허혈 손상 후 결과를 개선하기 위해 유일하게 확립된 치료법이 되었습니다. 저체온과 신생아 집중 치료에도 불구하고 영향을 받은 어린이의 45-50%가 사망하거나 장기적인 신경 발달 장애로 고통받습니다. 결과를 더욱 개선하려면 저체온증 외에 추가적인 신경 보호 개입이 필요합니다.

Allopurinol은 xanthine oxidase 억제제이며 허혈과 재관류에 대한 실험, 동물 및 초기 인체 연구에서 산소 라디칼 생성과 뇌 손상을 감소시킵니다.

이 프로젝트는 저체온 치료와 함께 HIE가 있는 단기 영아에게 출생 직후 투여되는 알로푸리놀의 효능 및 안전성을 평가하는 것을 목표로 합니다.

연구 개요

상태

모병

정황

개입 / 치료

상세 설명

분만 및 출산 중 다양한 사건(예: 태반 박리, 자궁 파열, 탯줄 합병증 등)으로 인해 "저산소-허혈성 뇌병증"(HIE)이라는 뇌 손상을 초래할 수 있는 신생아 뇌의 산소 공급 및/또는 관류 장애가 발생할 수 있습니다. . HIE는 장기 운동, 인지, 신경감각 및 기억 장애의 발달과 관련이 있으며 유럽에서 연간 약 5,000-20,000명의 유아(또는 서구 사회에서 1-4/1000의 정상 출생)에 영향을 미치는 주산기 의학의 근본적인 문제 중 하나입니다. ) 및 전 세계적으로 연간 약 100만 명의 유아.

출생 전기 질식 및 출생 후 HIE가 있는 만삭아의 경우, 뇌 손상은 초기 출생 후 MRI에서 이미 확립된 뇌 손상이 없는 것으로 나타난 바와 같이 (보다 먼 산전 후천성 뇌 손상과는 대조적으로) 즉각적인 주산기에서 주로 발생합니다. 결과적으로, 이 집단의 뇌 손상은 출생 후 약리학 적 개입에 의해 잠재적으로 개선될 수 있습니다.

HIE로 인한 가장 흔한 운동 장애는 "뇌성마비"이고, 다른 주요 불리한 결과는 인지 장애로, 영향을 받은 환자가 (지원 및/또는 재정 지원 없이) 독립적으로 삶을 영위하는 것을 방해합니다.

HIE의 단일 주요 원인은 주산기 저산소증/허혈 사건(주산기 질식)입니다. 이 저산소 손상은 (특히 신경 세포) 세포의 즉각적인(괴사) 및 지연된 사멸(아폽토시스)을 유발할 수 있으며, 후자는 상당한 양의 HIE 관련 영구 뇌 손상을 초래합니다. 괴사를 예방하는 개입은 알려져 있지 않지만, 세포사멸에 의한 지연된 세포 사멸은 치료적 개입으로 줄일 수 있습니다. 세포사멸은 부분적으로 저체온 치료로 줄일 수 있는 2차 에너지 장애로 인해 발생합니다.

Apoptosis는 또한 재관류 동안 xanthine oxidase가 매개하는 세포독성 산소 라디칼의 생성에 의해 유발되며 xanthine-oxidase 억제제인 ​​allopurinol이 주산기 질식 및 허혈/재관류의 동물 모델에서 지연된 세포 사멸을 감소시킨다는 증거가 있습니다.

Allopurinol은 아데노신 분해, 산소 라디칼 형성을 방지하고 NMDA 수용체 무결성을 보존하며 결과적으로 세포 에너지 대사에 대한 저체온 치료의 입증된 유익한 효과와는 독립적인 여러 작용 메커니즘에 의해 HIE에서 뇌 손상을 줄일 수 있습니다. 추가로 유익한(또는 시너지?) 따라서 저체온증 외에 알로푸리놀의 효과를 기대할 수 있습니다.

신생아에게 고용량의 알로푸리놀을 투여하는 것과 관련하여 이 연구 시작 시 안전성 문제가 알려지지 않았기 때문에 파일럿 연구 또는 적응 설계 대신에 3상 연구가 계획되었습니다. 모든 안전 관련 데이터를 데이터 모니터링 위원회(연구에 참여하지 않은 뇌 영상 전문가 포함)에 보고하는 것과 함께 MR 영상의 긴밀한 후속 조치는 환자의 안전을 보장합니다.

이 연구의 주요 목적은 질식 및 저산소성 허혈성 뇌병증의 초기 임상 징후가 있는 신생아가 중증 신경 발달 장애와 같은 장기 추적 관찰과 관련하여 위약과 비교하여 알로퓨리놀 조기 투여가 표준 치료에 더해 혜택을 받을 수 있는지 여부를 평가하는 것입니다. 또는 2년 만에 사망합니다.

연구 유형

중재적

등록 (추정된)

760

단계

  • 3단계

연락처 및 위치

이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.

연구 연락처

연구 장소

  • 네덜란드
      • Utrecht, 네덜란드, 3584 CX
        • 모병
        • Universitair Medisch Centrum Utrecht
        • 연락하다:
          • Manon Benders, Prof. MD PhD
  • 노르웨이
      • Oslo, 노르웨이, 0450
        • 모병
        • Oslo Universitetssykehus HF
        • 연락하다:
          • Tom Stiris, Prof. MD PhD
  • 독일
      • Tübingen, 독일, 72076
        • 모병
        • University Hospital Tübingen
        • 연락하다:
        • 연락하다:
        • 부수사관:
          • Christian Maiwald, MD
        • 부수사관:
          • Jörg Arand, MD
        • 수석 연구원:
          • Axel R Franz, MD
  • 벨기에
      • Leuven, 벨기에, 3000
        • 모병
        • Katholieke Universiteit Leuven
        • 연락하다:
          • Karel Allegaert, Prof. Dr.
        • 연락하다:
          • Gunnar Naulaers, Prof. Dr.
  • 스위스
      • Zuerich, 스위스, 8006
        • 모병
        • Universitaet Zuerich
        • 연락하다:
          • Dirk Bassler, Prof. Dr.
  • 스페인
      • Valencia, 스페인, 46026
        • 모병
        • Para La Investigacion Del Hospital UniversitarioLa Fe De La Comunidad Valenciana
        • 연락하다:
          • Maximo Vento, Prof. MD PhD
  • 에스토니아
      • Tartu, 에스토니아, 50090
        • 모병
        • Tartu Ulikool
        • 연락하다:
          • Renata Poláčková, Prof. Dr.
  • 오스트리아
      • Wien, 오스트리아, 1090
        • 모병
        • Medizinische Universitaet Wien
        • 연락하다:
          • Katrin Klebermaß-Schrehof, Assoz. Prof.
  • 이탈리아
      • Udine, 이탈리아, 33100
        • 모병
        • Università degli Studi di Udine
        • 연락하다:
          • Isabella Mauro, MD
  • 포르투갈
      • Porto, 포르투갈, 4099 002
        • 빼는
        • Universidade do Porto
  • 폴란드
      • Poznań, 폴란드, 61701
        • 빼는
        • Uniwersytet Medyczny Im Karola Marcinkowskiego W Poznaniu
  • 핀란드
      • Helsinki, 핀란드, 00029
        • 모병
        • Helsingin Ja Uudenmaan Sairaanhoitopiirin Kuntayhtymä
        • 연락하다:
          • Marjo Metsäranta, Dr.

참여기준

연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.

자격 기준

공부할 수 있는 나이

3년 이하 (어린이)

건강한 자원 봉사자를 받아들입니다

아니

설명

포함 기준

주산기 산증(또는 진행 중인 소생술)의 기준을 하나 이상 충족하고 여기에 정의된 잠재적으로 발전하는 뇌병증의 초기 임상 징후를 두 개 이상 충족하는 분만 장애 병력이 있는 만삭아 및 단기 만삭아:

중증 주산기 대사성 산증 또는 출생 후 5분에 진행 중인 심폐소생술:

아래 5가지 기준 중 1가지 이상 충족해야 함

  • 산후 30분 이내의 제대(또는 동맥 또는 신뢰할 수 있는 정맥) 혈액 가스(pH 포함)
  • 기본 적자 ≥16mmol/l인 출생 후 30분 이내의 제대(또는 동맥 또는 신뢰할 수 있는 정맥) 혈액 가스
  • 산후 5분 이후에 지속적인 심장 마사지가 필요함
  • 소생술 중 아드레날린 투여 필요
  • 10분에 APGAR 점수 ≤5 그리고

잠재적으로 진화하는 뇌병증의 초기 임상 징후:

다음 4가지 기준 중 2가지 이상을 충족해야 합니다.

  • 변경된 의식 상태(자극 또는 과흥분에 대한 반응 감소 또는 부재)
  • 심한 근긴장저하증 또는 과다긴장증,
  • 출생 후 10분에 호흡 보조가 필요한 자발 호흡이 없거나 불충분함(예: 헐떡거림만 있음)
  • 비정상적인 원시 반사(빨기 또는 재갈, 각막 또는 모로 반사 없음) 또는 비정상적인 움직임(예: 발작 활동의 잠재적인 임상 상관 관계)

제외 기준

  • 재태 연령 36주 미만
  • 2500g 미만의 출생 체중
  • 출생 후 연령 > 스크리닝 단계 종료 시 30분
  • 신생아 수술이 필요하거나 장기적인 결과에 영향을 미치는 심각한 선천성 기형 또는 증후군
  • 환자가 "사망" / "생존불능"으로 간주됨(예: 자발적인 심장 활동 부족 및 30분 동안 지속적인 흉부 압박)
  • 연구 약물 투여 전에 "편안한 치료만"에 대한 결정
  • 부모는 지역 사회 참여 측정에 대한 응답으로 연구 참여를 거부했습니다.
  • 두 부모 모두 연구 장소의 자국어 또는 영어에 충분히 유창하지 않거나 이전에 어머니/아버지와 접촉한 적이 있는 직원이 판단한 연구 절차를 이해하고 동의를 제공할 수 있는 지적 능력이 없는 것 같습니다. 배달.
  • 부모/보호자 모두 18세 미만, 편부모/보호자의 경우 18세 미만

공부 계획

이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.

연구는 어떻게 설계됩니까?

디자인 세부사항

  • 주 목적: 치료
  • 할당: 무작위
  • 중재 모델: 병렬 할당
  • 마스킹: 네 배로

무기와 개입

참가자 그룹 / 팔
개입 / 치료
활성 비교기: 알로푸리놀
알로퓨리놀, 주사용 분말(PFI), 2회 투여. 첫 번째 용량(2ml/kg 주사용 ​​멸균수에 20mg/kg)은 정맥 접근이 이루어지자마자 출생 후 30분 이내에 투여하고 두 번째 용량(1ml/kg 주사용 ​​멸균수에 10mg/kg)은 그 후 12시간 후에 투여합니다. 두 번째 용량은 치료적 저체온 요법을 받는 영아에게만 투여됩니다. 빨리 회복하고 자격이 없어 저체온증을 겪지 않는 영아는 두 번째 용량을 받지 않습니다. 투여는 안전한 정맥 접근을 통해 10분에 걸쳐 주사기 펌프를 사용하여 연속 주입으로 이루어집니다.
의약품: 알로푸리놀
알로퓨리놀, 주사용 분말(PFI), 2회 투여. 첫 번째 용량(2ml/kg 주사용 ​​멸균수에 20mg/kg)은 정맥 접근이 이루어지자마자 출생 후 30분 이내에 투여하고 두 번째 용량(1ml/kg 주사용 ​​멸균수에 10mg/kg)은 그 후 12시간 후에 투여합니다. 두 번째 용량은 치료적 저체온 요법을 받는 영아에게만 투여됩니다. 빨리 회복하고 자격이 없어 저체온증을 겪지 않는 영아는 두 번째 용량을 받지 않습니다. 투여는 안전한 정맥 접근을 통해 10분에 걸쳐 주사기 펌프를 사용하여 연속 주입으로 이루어집니다.
위약 비교기: 위약
만니톨, 주사용 분말(PFI), 2회 투여. 첫 번째 용량(2ml/kg 주사용 ​​멸균수에 20mg/kg)은 정맥 접근이 이루어지자마자 출생 후 30분 이내에 투여하고 두 번째 용량(1ml/kg 주사용 ​​멸균수에 10mg/kg)은 그 후 12시간 후에 투여합니다. 두 번째 용량은 치료적 저체온 요법을 받는 영아에게만 투여됩니다. 빨리 회복하고 자격이 없어 저체온증을 겪지 않는 영아는 두 번째 용량을 받지 않습니다. 투여는 안전한 정맥 접근을 통해 10분에 걸쳐 주사기 펌프를 사용하여 연속 주입으로 이루어집니다.
의약품: 만니톨
위약(만니톨, PFI, 개입 그룹과 동일한 용량 및 동일한 시간 간격으로 20mg/kg - (유아가 치료적 저체온증을 겪는 경우에만 2차 용량 10mg/kg)).

연구는 무엇을 측정합니까?

주요 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
사망 대 심각한 신경 발달 장애 대 심각한 신경 발달 장애가 없는 생존
기간: 24개월의 나이에

중증 신경발달 장애가 다음 중 하나로 정의되는 경우: Bayley 영유아 발달 척도(제3판)의 인지 복합 점수 또는 언어 복합 점수로 정의되는 인지 또는 언어 지연 < 85 및/또는 대뇌 SCPE 기준[SCPE Dev Med Child Neurol 2000]에 따른 마비(CP). Bayley III 테스트 결과가 누락된 경우 Bayley II 또는 기타 발달 테스트 결과 또는 PARCA-R 부모 설문지 결과가 미리 정의된 계층적 순서로 Bayley III 테스트 결과를 대체할 수 있습니다.

3개의 상호 배타적인 반응(건강, 사망, 장애에 대한 복합 결과)을 갖는 1차 종료점은 SAS 9.4 절차 proc catmod를 사용하는 Bishop, Fienberg, Holland 1975에 따른 일반화된 로짓 모델에 의해 두 치료 그룹에서 분석될 것입니다.
24개월의 나이에

2차 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
사망 또는 신경 발달 장애(NDI)
기간: 24개월에

1차 종점은 이분된 복합 2차 종점(NDI 없는 생존 대 사망 또는 언어 복합 점수 < 85 또는 인지 복합 점수 < 85 또는 뇌성 마비 존재)으로 재구성됩니다. Bayley III 테스트 결과가 누락된 경우 Bayley II 또는 기타 발달 테스트 결과 또는 PARCA-R 부모 설문지 결과가 미리 정의된 계층적 순서로 Bayley III 테스트 결과를 대체할 수 있습니다.

이는 Cochrane-Mantel-Haenszel-X²-Test로 분석됩니다.
24개월에
죽음의 부각
기간: 24개월
사망 발생률은 Cochrane-Mantel-Haenszel-X²-Test로 분석합니다.
24개월
CP의 발생
기간: 24개월
SCPE 기준[SCPE Dev Med Child Neurol 2000]에 따른 CP의 발생률은 Cochrane-Mantel-Haenszel-X²-Test로 분석합니다.
24개월
GMFCS 점수
기간: 24개월
ALBINO-GMFCS-점수 시트를 사용하여 뇌성마비 및 기타 운동 장애(Palisano et al. [Palisano Med Child Neurol 1997]에서 채택)의 영향을 정량화하기 위한 GMFCS-점수가 분석됩니다. GMFCS 점수는 6가지 범주로 구성됩니다. 분석은 Wilcoxon-Mann-Whitney 테스트를 사용하여 수행됩니다.
24개월
운동-합성-점수(Bayley III)
기간: 24개월
운동 복합 점수의 수치 데이터는 Wilcoxon-Mann-Whitney 테스트를 사용하여 분석됩니다. 이 테스트의 사용은 50포인트 미만의 민감도 부족으로 인해 데이터가 잘릴 것이라는 사실을 설명합니다.
24개월
Motor-Composite-Score 이분법(Bayley III)
기간: 24개월
운동 복합 점수는 컷오프 <85 대 ≥85에서 이분화되고 Cochrane-Mantel-Haenszel-X²-Test로 분석됩니다.
24개월
Cognitive-Composite-Score(인지 하위 척도, Bayley III)
기간: 24개월
인지 복합 점수의 수치 데이터는 Wilcoxon-Mann-Whitney 테스트를 사용하여 분석됩니다. 이 테스트의 사용은 50포인트 미만의 민감도 부족으로 인해 데이터가 잘릴 것이라는 사실을 설명합니다.
24개월
인지-복합-점수가 이분화됨(인지 하위 척도, Bayley III)
기간: 24개월
인지-복합 점수는 컷오프 <85 대 ≥85에서 이분되고 Cochrane-Mantel-Haenszel-X²-Test로 분석됩니다.
24개월
Language-Composite-Score(언어 하위 척도, Bayley III)
기간: 24개월
언어-복합 점수의 원시 수치 데이터는 Wilcoxon Mann-Whitney 테스트를 사용하여 분석됩니다. 이 테스트의 사용은 50포인트 미만의 민감도 부족으로 인해 데이터가 잘릴 것이라는 사실을 설명합니다.
24개월
언어-종합 점수 이분법(언어 하위 척도, Bayley III)
기간: 24개월
언어-복합 점수는 컷오프 <85 대 ≥85에서 이분되고 Cochrane-Mantel-Haenszel-X²-Test로 분석됩니다.
24개월

공동 작업자 및 조사자

여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.

스폰서

University Hospital Tuebingen

협력자

Oslo University Hospital
University of Zurich
KU Leuven
UMC Utrecht
University of Vienna
Poznan University of Medical Sciences
University of Helsinki
Technische Universität Dresden
Universidade do Porto
Fundación para la Investigación del Hospital Clínico de Valencia
Tartu University Hospital
ACE Pharmaceuticals BV
Università degli Studi di Udine
Helsingin Ja Uudenmaan Sairaanhoitopiirin

수사관

  • 연구 책임자: Axel Franz, Prof. Dr., University Children's Hospital Tuebingen
  • 수석 연구원: Rüdiger Mario, Prof. Dr., University Children's Hospital Dresden

간행물 및 유용한 링크

연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.

일반 간행물

유용한 링크

연구 기록 날짜

이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.

연구 주요 날짜

연구 시작 (실제)

2018년 3월 25일

기본 완료 (추정된)

2026년 1월 31일

연구 완료 (추정된)

2026년 1월 31일

연구 등록 날짜

최초 제출

2017년 5월 18일

QC 기준을 충족하는 최초 제출

2017년 5월 19일

처음 게시됨 (실제)

2017년 5월 22일

연구 기록 업데이트

마지막 업데이트 게시됨 (실제)

2023년 7월 11일

QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출

2023년 7월 7일

마지막으로 확인됨

2023년 7월 1일

추가 정보

이 연구와 관련된 용어

키워드

추가 관련 MeSH 약관

기타 연구 ID 번호

  • ALBINO
  • 2016-000222-19 (EudraCT 번호)

개별 참가자 데이터(IPD) 계획

개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?

미정

약물 및 장치 정보, 연구 문서

미국 FDA 규제 의약품 연구

아니

미국 FDA 규제 기기 제품 연구

아니

미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품

아니

이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .

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